Техника комбинаторного синтеза

Date: 2015-10-07; view: 574.

Комбинаторный синтез можно проводить не только в растворе, но и на поверхности твёрдой фазы. В этом случае исходное вещество химически „пришивают“ к функциональным группам на поверхности полимерного носителя (чаще всего используют сложноэфирную или амидную связь) и обрабатывают раствором второго исходного вещества, которое берётся в значительном избытке, чтобы реакция прошла до конца. В такой форме реакции есть определённое удобство, поскольку облегчается техника выделения продуктов: полимер просто отфильтровывают, тщательно промывают и химически отщепляют от него целевое соединение

Элегантную стратегию многостадийного параллельного синтеза пептидов на твёрдой фазе предложили ещё в 1982 году — она известна как „сплит-метод“ (split — расщепление, разделение) (рис. 4).

Допустим, что из трёх аминокислот (А, В и С) нужно получить все возможные комбинации трипептидов. Для этого твёрдый полимерный носитель (Р) разделяют на три равные порции и обрабатывают их раствором одной из аминокислот. При этом все аминокислоты химически связываются с поверхностью полимера одной из своих функциональных групп. Полученные полимеры трёх сортов тщательно смешивают, и смесь опять разделяют на три части. Затем каждую часть, содержащую все три аминокислоты в одинаковых количествах, вновь обрабатывают одной из тех же трёх аминокислот и получают девять дипептидов (три смеси по три продукта). Ещё одно смешение, разделение на три равные части и обработка аминокислотами дают искомые 27 трипептидов (три смеси по девять продуктов) всего через девять стадий, тогда как получение их по отдельности потребовало бы синтеза из 27×3 = 81 стадий.

Многие комбинаторные библиотеки создают путём последовательной дериватизации (derivative — соединение, полученное из предшественника) исходного билдинг-блока, который называется „темплейт“ (template — образец, шаблон) (рис. 5). Часто темплейт имеет постоянную базовую структуру и несколько функциональных групп, которые на разных этапах синтеза последовательно реагируют с другими билдинг-блоками. Темплейт и интермедиаты (промежуточные продукты) первого уровня (рис. 5) обычно нарабатывают в больших количествах (соответственно сотни и десятки граммов) обычным классическим синтезом, а затем проводят параллельный синтез.

Рис. 5. Многостадийный комбинаторный синтез (дериватизация темплейта). Т — темплейт, А, В, С — билдинг-блоки последовательных стадий, ТА — интермедиаты первого уровня, TAB — интермедиаты второго уровня, ТАВС — комбинаторная библиотека