Антихолинэстеразные средства, никотин

Date: 2015-10-07; view: 402.

Лекция 6. Холиномиметики,

1. Строение вегетативной нервной системы.

В иннервации внутренних органов принимают участие:

Тахикинины (субстанция Р), нейропептид Y (адренергические синапсы), вазоактивный интестинальный пептид (холинергические синапсы)

ВНС в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, подразделяют на холинергическую (парасимпатическую) - медиатор АХ, и адренергическую (симпатическую) - медиатор норадреналин. Эфферентный путь ВНС состоит из 2 нейронов (преганглионарного и ганглионарного). Основной медиатор в ганглиях (симпатических и парасимпатических) - АХ.

Холинорецептор - белковая макромолекула, включающая в себя 5 субъединиц (2α, β, γ, δ), окружающих ионные каналы, способная избирательно взаимодействовать с АХ, причем это взаимодействие вызывает кратковременное изменение физико-химических свойств мембраны, в которую встроен холинорецептор.

Локализация М рецепторов

М₁ -ЦНС (кора, РФ), вне синапса в вегетативных ганглиях

М₂ - сердце, пресинаптические (тормозят высвобождение АХ)

М₃ - гладкие мышцы, экзокринные железы

М₄ - сердце, альвеолы, ЦНС

М₅ - ЦНС, слюнные железы, радужная оболочка, мононуклеарные клетки крови

Эффекты веществ связаны с постсинаптическими М_2,3 рецепторами

N - ганглии, мозговой слой надпочечников, СК зона, скелетные мышцы, ЦНС (клетки Реншоу, нерогипофиз). Чувствительность N рецепторов к веществам неодинакова.

Механизм взаимодействия АХ с рецептором:

Ø АХ + N-х/рецептор = Nа в клетку = деполяризация = потенциал действия

Ø АХ + М-х/рецептор = гуанилатциклаза = цГМФ (вторичный передатчик)

Ø АХ + М-х/рецептор = при участии фосфолипазы А₂ закрываются К⁺- каналы = деполяризация = потенциал действия

Ø АХ + М_1,3,5, - х/рецептор = гидролиз фосфатинозитола при участии фосфолипазы С и протеина Gs

Ø АХ + М_{2, 4} - х/рецептор = угнетение аденилатциклазы при участии Gi протеина

Ø АХ + М₂ - х/рецептор предсердий и нейронов ствола головного мозга = фосфолипаза А₂ = открываются К⁺- каналы = К⁺ из клетки = гиперполяризация

Этапы синаптической передачи

Регуляция высвобождения медиатора.

Пресинаптические М-холинорецепторы осуществляют обратную отрицательную связь - происходит торможение выброса АХ.

Пресинаптические N-холинорецепторы осуществляют обратную положительную связь - усиление выброса АХ.

Эфекты при возбуждении холинорецепторов.

2. Холиномиметики

М,N - холиномиметики (эффекты как у М-)

М - холиномиметики

N - холиномиметики

Четвертичные амины имеют 5-ти валентный азот, 4 валентности связаны с углеродом, к пятой присоединен остаток кислорода. В жидких средах организма подвергаются диссоциации, плохо растворяются в липидах. Плохо всасываются в ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ.

Третичные амины имеют 3-х валентный азот. В организме не диссоциируют. Растворяются в липидах. Всасываются хорошо в ЖКТ, хорошо проникают через ГЭБ.

Для получения центральных эффектов надо назначать третичные амины, можно в таблетках. Для получения периферических эффектов - четвертичные. Для ЖКТ - в таблетках, парентерально - для всего остального.

М,N - холиномиметики - ацетилхолин, карбохолин

АХ - четвертичный амин, является медиатором, много эффектов, действие кратковременно, в качестве ЛВ не применяется, используется в экспериментальной практике.

Цисаприд - усиление выделения АХ из окончаний преганглионарных холинергических нейронов, особенно брыжеечных сплетений кишечника (атония кишечника, пищевода) - парез желудка, рефлюкс-эзофагит.

Аминопиридин - усиление выделения АХ из пресинаптических окончаний двигательных нейронов.

Физостигмин, амиридин, такрин - болезнь Альцгеймера

Дети.

Ø Применяются редко. Показания глаукома. Чаше третичные

Ø Бетанехол (четвертичный) используется для повышения тонуса нижнего сфинктера пищевода при желудочно-кишечном рефлюксе у детей раннего возраста. Попадание кислого содержимого в пишевод может привести к рефлекторному угнетению дыхания.

Ø N - холиномиметики после возбуждения ЦНС, могут вызвать ее угнетение, что может привести к остановке дыхания. Чем младше ребенок, тем опаснее препарат, так как ГЭБ лучше проницаем. Поэтому назначают редко.

Ø У ребенка курение ухудшает память, так как влияет на выброс серотонина, АХ, НА. Уменьшается секреция СТГ, гонадотропных гормонов.

Ø В младшем возрасте организм более устойчив к АХЭ средствам.

Я намерен сегодня говорить о табаке

как о прихоти и несчастии человека

(Догель И. М., русский фармаколог)

Самый распространенный легальный наркотик. США – 50 млн, Европа – 250 млн.. С курением связано 1/3 всех причин рака, 90% - рака легких, 75% причин – хронического бронхита и эмфиземы легких, 25% - ИБС. ВОЗ – ежегодно умирают от последствий табакокурения 3 млн человек. В США пассивное курение третья причина смерти, после курения и алкоголя. Яков 1 Стюарт (1604) «Привычка, противная зрению, невыносимая для обоняния, вредная для мозга и опасная для легких). В табачном дыме находится около 7000 химических соединений, 40 канцерогенных веществ и 12 способствующих развитию рака. Доля никотина в общей токсичности табачного дыма – 29%. Риск умереть от рака легкого в 8-15 раз больше. Выкурившие за свою жизнь более 200 000 сигарет риск в 58 раз больше. 95% умерших от рака легких были злостными курильщиками. Рак пищевода в 7 раз больше. Рак поджелудочной железы в 5 раз больше по сравнению с некурящими. Если на протяжении 20 лет выкуривать по 2 сигареты в день – рак мочевого пузыря в 3 раза чаще.