Значение продолжительности действия

Date: 2015-10-07; view: 402.

Важное клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия b-адреноблокатора, используемого для длительной терапии ГБ. Во-первых, как известно, больные гораздо охотнее регулярно принимают предписанные врачом антигипертензивные препараты, если их достаточно использовать 1 раз в день. Во-вторых, внезапное прекращение приема короткодействующих b-адреноблокаторов, в том числе и по причине забывчивости больного, приводит к развитию феномена (синдрома) отмены. У больных ГБ феномен отмены b-адреноблокаторов может проявляться как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда.

Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол и целипролол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.

мозга.

Побочные эффекты и противопоказания к применению b-адреноблокаторов

b-адреноблокаторы вызывают разнообразные побочные эффекты, что объясняется присутствием b-адренергических рецепторов во всех органах и тканях организма.

Таблица 7. Основные побочные эффекты, связанные с применением b-адреноблокаторов

При использовании b1-селективных препаратов в средних терапевтических дозах побочные эффекты встречаются значительно реже, чем при использовании неселективных b-адреноблокаторов. Кардиоселективные можно при БА, СД, беременности.

Заслуживает упоминания тот факт, что у молодых мужчин терапия b-адреноблокаторами может быть причиной мышечной слабости и импотенции. У лиц пожилого возраста следует иметь в виду неблагоприятные эффекты b-адреноблокаторов на центральную нервную систему (сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, психическая депрессия). Бронхоспастические реакции при лечении b-адреноблокаторами, как правило, наблюдаются у больных ГБ с сопутствующим бронхолегочным заболеванием, гипогликемия – у больных сахарным диабетом, сердечная недостаточность – у больных, перенесших трансмуральный инфаркт миокарда.

Нельзя сочетать:

· Симпатолитиками (резерпин)

· Холиномиметиками и АХЭ (пилокарпин и прозерин)

· Верапамилом

· СГ (брадикардия, гипотония, СН, блокада)

· Бета-адреномиметики, противогистаминные, ГК (уменьшенеи эффекта)

· Антидепрессантами (нарушения сердечно-сосудистые и уменьшение антидепрессивного эффекта)

· Теофиллином (замедляется его биотрансформация и происходит кумуляция)

· Инсулин и синтетические гипогликемические (гипогликемия)

Действие адреналина на фоне бета-адреноблокаторов уменьшается.

Блокаторы a1-адренергических рецепторов

Блокаторы a-адренергических рецепторов представляют собой довольно большую и неоднородную группу лекарственных препаратов, которые с начала 60-х годов используются для лечения различных форм артериальной гипертензии. Интерес к a-адреноблокаторам заметно ослабел в 70-е годы, когда для лечения ГБ стали широко использоваться тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. В начале 90-х годов интерес к a-адреноблокаторам вновь повысился, поскольку было показано, что селективные блокаторы a1-адренергических рецепторов длительного действия (в первую очередь доксазозин) вполне сравнимы по антигипертензивной эффективности, переносимости и безопасности с другими антигипертензивными препаратами. Более того, оказалось, что a1-адреноблокаторы обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они могут быть особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей.

Классификация блокаторов a-адренорецепторов

Блокаторы a-адренергических рецепторов разделяют на две основные группы: 1) неселективные и 2) a1-селективные.

Неселективные a-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен, дигидроэрготоксин, феноксибензамин, пирроксан, бутироксан) ослабляют эффекты катехоламинов как на a1-, так и на a2-адренергические рецепторы, тогда как селективные блокаторы (празозин, доксазозин, теразозин, тримазозин, ретардная форма буназозина, тамсулозин, альфузозин) избирательно тормозят эффекты катехоламинов на a1-адренорецепторы сосудов и других органов и тканей. Тамсулозин (омник) и альфузозин блокирует альфа 1а - адренорецепторы, которые располагаются в мочевом пузыре, простате, мочеиспускательном канале, поэтому применяется при аденоме простаты.

Кроме того, a-адреноблокирующими свойствами обладают некоторые антигипертензивные препараты, которые формально не относятся к группе a-адреноблокаторов (аминазин, дипразин). Так, a1-адреноблокирующее действие обнаружено у двух b-адреноблокаторов (карведилола и лабетолола), селективного блокатора S2-серотониновых рецепторов кетансерина и агониста центральных S1А-серотониновых рецепторов урапидила.

Как известно, по локализации a-адренергические рецепторы разделяются на постсинаптические (a1 и a2), пресинаптические (a2), а также экстрасинаптические (a2). При лечении ГБ клиническое значение имеет блокада постсинаптических a1-адренорецепторов, которые опосредуют вазоконстрикторное действие норадреналина (норэпинефрина), высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Пресинаптические a2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому при блокаде a2-адренергических рецепторов увеличивается высвобождение норадреналина, что нежелательно при ГБ. Ведь в условиях a2-адреноблокады высвобождаемый норадреналин может стимулировать b-адренергические рецепторы сердца, которые опосредуют положительный хроно- и инотропный эффект катехоламинов.

Кроме того, избыточная концентрация НА в синаптической щели приводит к конкурентному антагонизму с лекарством, и блок альфа-адренорецепторов прекращается. Продолжительность действия фентоламина 15-30 мин в/в и 5 часов внутрь, дигидроэрготоксин, пирроксан (3-4 часа) и тропафена самый длительный.

Таким образом, при ГБ блокада a2-адренорецепторов в общем бесполезна или даже вредна. По этой причине для длительной терапии артериальной гипертонии в настоящее время используются лишь селективные a1-адреноблокаторы.

Фармакологические эффекты a-адреноблокаторов

1. снижение АД, расширение сосудов
2. снижение давления в малом круге кровообращения
3. повышение мочевого пузыря (частое мочеиспускание)
4. увеличение ЧСС (тахикардия) = боли за грудиной
5. повышение моторики ЖКТ (диарея)
6. увеличение секреции желез (обострение язвенной болезни, тошнота, рвота)

3-6 ПД + ортостатическая гипотония (лежать после инъекции 2 часа), головокружение

Применениеограничено из-за побочных эффектов, короткой продолжительности действия, плохой всасываемости (около 20%), кроме дигидроэрготоксина и пирросана.

1. купирование ГК
2. шок гемморрагический и кардиогенный
3. феохромоцитома
4. эндартериит
5. болезнь Рейно
6. отек легких

Действие адреналина на АД извращается на фоне альфа-адреноблокаторов.

Фармакологические эффекты a1-адреноблокаторов

В основе антигипертензивного действия селективных блокаторов a1-адренорецепторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. a1-адреноблокаторы снижают АД.

Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a1-адреноблокаторов. Установлено, например, что селективные блокаторы a1-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счет его атерогенной фракции – холестерина липопротеидов низкой плотности и одновременно повышают уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Содержание триглицеридов также снижается при лечении a1-адреноблокаторами.

a1-адреноблокаторы значительно повышают чувствительность тканей к действию инсулина.

Таким образом, селективные блокаторы a1-адренергических рецепторов оказывают благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов.

В двух клинических исследованиях показано, что a1-адреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденалином (эпинефрином), коллагеном и аденозиндифосфатом.

Преобладание a1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужили основанием для использования празозина, а затем и других a1-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

1. Учитывая эти полезные фармакологические свойства a1-адреноблокаторов, в настоящее время они считаются наиболее показанными для лечения артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенными дислипидемиями, сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у злостных курильщиков.

2. Другое показание к назначению a1-адреноблокаторов – лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от уровня системного АД. Наблюдения показывают, что у больных с исходно нормальным АД a1-адреноблокаторы улучшают мочеиспускание, не оказывая при этом существенного гипотензивного действия (снижение АД в среднем всего на 6/4 мм рт. ст. По этой причине a1-адреноблокаторы могут использоваться для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных как с повышенным, так и с нормальным АД.

3. Хроническая сердечная недостаточность

В России для длительной терапии ГБ используются всего два селективных a1-адреноблокатора – празозин и доксазозин. Кроме того, недавно в продаже появилась ретардная форма доксазозина (см. табл. 21). За рубежом при лечении ГБ применяются также теразозин, тримазозин и ретардная форма буназозина. Другие a1-адреноблокаторы (например, альфузозин и тамсулозин) предназначаются фармацевтическими фирмами-производителями лишь для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Таблица 21. Сравнительная характеристика a1-адреноблокаторов

Побочные эффекты и противопоказания к назначению a1-адреноблокаторов

Короткодействующий a1-адреноблокатор празозин из-за плохой переносимости не получил широкого распространения при лечении ГБ. Слабость, сонливость и головокружение встречались при лечении празозином достоверно чаще, чем при назначении плацебо. Празозин может также вызывать задержку жидкости (периферические отеки), сердцебиение, сухость во рту, недержание мочи и артралгии.

Для празозина характерен так называемый эффект первой дозы – резкое снижение АД после приема первой дозы препарата, которое наиболее выражено в ортостатическом положении и проявляется головокружением и в ряде случаев обмороком. Обморок после первой дозы празозина наиболее часто встречается у пожилых лиц и больных, которые принимают другие антигипертензивные препараты (в особенности диуретики и антагонисты кальция). Лучший способ избежать развития ортостатической гипотонии после приема первой дозы a1-адреноблокатора - начинать терапию с малых доз препаратов (0,5-1 мг празозина или доксазозина) в то время, когда больной находится в постели. При приеме первой дозы a1-адреноблокатора больному желательно оставаться в горизонтальном положении в течение не менее 3 ч после приема празозина и не менее 6 ч после приема доксазозина. Терапию диуретиками следует прекращать за 2-3 дня до назначения a1-адреноблокатора и возобновлять, если это необходимо для контроля АД, не ранее чем через 2-3 дня. Празозин имеет продолжительность действия 6-8 часов.

Более селективный a1-адреноблокатор длительного действия доксазозин переносится гораздо лучше, чем празозин. Кроме того, "эффект первой дозы" не характерен для доксазозина.

Недавно разработана ретардная форма доксазозина – доксазозин GITS (gastrointestinal therapeutic system), которая обеспечивает равномерное поступление препарата в кровь на протяжении 24 ч. Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю доксазозин GITS лучше переносится, чем обычная лекарственная форма доксазозина.

Наклонность к ортостатическим реакциям, которая часто встречается у лиц пожилого возраста и больных с диабетической нейропатией, является противопоказанием для применения a1-адреноблокаторов. Снижая АД, a1-адреноблокаторы вызывают рефректорную активацию симпатической нервной системы (СНС), которая проявляется тахикардией. Поэтому a1-адреноблокаторов не следует использовать у больных ИБС со стенокардией напряжения без одновременного назначения b-адреноблокаторов, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии. Не следует применять a1-адреноблокаторы для лечения больных с систолической дисфункцией левого желудочка, поскольку, по данным рандомизированных исследований, они увеличивают смертность больных с хронической сердечной недостаточностью.

Доксазозин в 2 раза более селективен в отношении a1-адренорецепторов, чем празозин, и гораздо лучше переносится. К тому же благодаря длительному антигипертензивному действию, которое продолжается от 18 до 36 ч, доксазозин назначается 1 раз в сутки.

Доксазозин GITS – ретардная форм доксазозина – отличается от обычной формы препарата улучшенным фармакокинетическим профилем. Благодаря этому профилю доксазозин GITS, как было сказано, лучше переносится. Более того, в начале терапии доксазозином GITS не нужно титровать дозу препарата, как это рекомендуется делать в случае обычной лекарственной формы доксазозина. Как известно, чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотонии, лечение доксазозином начинают с назначения препарата в дозе 1 мг/сут. В дальнейшем дозу обычной формы доксазозина удваивают с интервалом в 1-2 нед и под контролем АД доводят до 8-16 мг/сут. Доксазозин GITS можно сразу назначать в дозе 4 мг/сут. При необходимости через несколько дней или недель дозу доксазозина GITS повышают до 8 мг/сут. Клинические наблюдения показали, что эффект первой дозы не развивается даже при назначении доксазозина GITS в таблетках по 8 мг.

У двух других a1-адреноблокаторов тримазозина и теразозина более короткое антигипертензивное действие, чем у доксазозина; поэтому их необходимо принимать несколько раз в день. Ретардная форма бунанозина сравнима по длительности антигипертензивного эффекта с доксазозином.

Итак, представленные данные литературы свидетельствуют о том, что селективные a1-адреноблокаторы, в особенности доксазозин, являются эффективными антигипертензивными препаратами, которые обладают рядом полезных дополнительных свойств (благоприятное влияние на метаболизм липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую функцию у мужчин). Благодаря своим дополнительным свойствам a1-адреноблокатор доксазозин (особенно его ретардная форма) и в меньшей степени другие a1-адреноблокаторы в некоторых ситуациях более предпочтительны для длительной терапии ГБ, а именно: у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хроническими обструктивными заболеваниями легких и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.