Тема N3

Наследственные болезни обмена веществ (НБО)

Схема классификации дана выше в теме «моногенные заболевания».

Рассмотрим клинико-диагностические особенности некоторых НБО.

1 Гр. Наследственные нарушения углеводного обмена, подразделяющиеся в свою очередь на следующие подгруппы:

1 подгр.: болезни, обусловленные мутациями генов, контролирующих синтез и функционирование ферментов, расщепляющих моно- или дисахариды – галактоземия, фруктоземия, непереносимость дисахаридов и др.

1.1. Галактоземия - аутосомно-рецессивное заболевание. Частота заболевания - 1:35-50 тыс.человек.

Этиология – мутации гена, расположенном в сегменте 9p13.

Патогенез. Первичный биохимический дефект связан с недостаточностью фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, в результате чего нарушается превращение D-галактозы в D-глюкозу; в крови и тканях накапливается галактозо-1-фосфат, который выделяется с мочой.

Клиника.Заболевание развивается после рождения, после того как ребенок начинает получать молоко. Основные клинические проявления: желтуха новорожденного, рвота, понос, диспепсия, приводящие к обезвоживанию организма, нарушению электролитного обмена, появлению гепатоспленомегалии с последующим развитием цирроза печени. У ребенка отмечаются гипотония, гипорефлексия, задержка психомоторного развития.

Диагностика основана на обнаружении галактозо-1-фосфата в моче, а также определении активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах, ДНК-типировании.

Терапия основана на исключении поступления лактозы с пищей.

2 подгруппа - наследственные дефекты обмена полисахаридов - болезни, обусловленные мутациями в генах, контролирующих синтез и функционирование ферментов, отвечающих в свою очередь за синтез и распад гликогена, что приводит к накоплению нормального или аномального гликогена в клетках. Эти заболевания получили название "гликогенозы". Различают около 12 типов гликогенозов. Тип наследования, чаще всего, аутосомно-рецессивный, при 9-м типе - Х-сцепленный.

3 подгруппа- наследственные болезни обмена сложных сахаров - мукополисахаридозы (МПС). МПС - гетерогенная группа НБО.

Этиопатогенез. Различают около 14 типов и подтипов, каждый из которых обусловлен дефицитом специфической лизосомной гидролазы, участвующей в расщеплении гликозоаминогликан (ГАГ). По-этому при МПС наблюдается избыточное накопление в тканях ГАГ и их повышенная экскреция с мочой. Гликозоаминогликаны - это кислые мукополисахариды, состоящие из уроновых кислот, аминосахароз и нейтральных сахаров, соединенных с белком, как правило в форме протеогликанов (гепаран-, дерматан-, кератан-, хондроитин-4(6)-сульфаты). Протеогликаны являются важнейшими компонентами основного вещества соединительной ткани.

Клиническая характеристика: начало заболевания - от 1 года до 7 лет, задержка роста, карликовость, тугоподвижность и контрактуры суставов, кифосколиоз, массивный череп с глубоким и удлинненным турецким седлом, короткая шея, килевидная деформация грудной клетки, "веслообразные ребра", укорочение трубчатых костей, грубые лицевые дизморфии (прогения, синофриз, готическое небо и др.), помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка психического развития, грыжи передней брюшной стенки, пороки сердца. Данный симптомокомплекс получил название "гаргоилизм" (гаргоилический дизморфизм) из-за фенотипического сходства пораженных с фигурами, украшавшими Собор Парижской Богоматери в Париже. Характерна гликозоаминогликанурия (100-200 мг/сут).

Большинство типов МПС имеют АР наследование, однако известны типы, передающиеся сцепленно с Х хромосомой.

Диагностика основывается на характерных Rg- данных, определении экскреции с мочой оксипролина; содержание ГАГ и их фракцийв моче повышается в 5-10 раз по сравнению с нормой. Однако точная идентифика ция типов МПС возможна только с помощью определения активности соответствующих лизосомных гидролаз в биоптатах печени, культуре фибробластов кожи, лейкоцитах, лимфоцитах крови, а также в моче. Окончательная диагностика основана на методах ДНК- типирования. Гены локализованы:

- при 1 типе (синдром Гурлер) - в сегменте 4p16;

- при 3 типе (c. Санфилиппо, вариант "Д") - в сегменте 12q13-21;

- при 4 типе (c. Моркио, "В" подтипе) - в сегменте 3p14;

- при 5 типе (c. Шейе) - в сегменте 4p16, на основании чего его относят к 1 типу;

- при 6 типе (c.Марото-Лами) - в сегменте 5q11-13;

- при 7 типе (c. Слея) - в сегменте 7q22.

Лечение: проводится симптоматическая терапия, направленная на нормализацию, стабилизацию обменных процессов опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, паренхиматозных органов, органов зрения и слуха. Перспективным направлением считается проведение плазмофереза, что способствует снижению уровня эндогенной интоксикации организма гликозоаминогликанами.

Следующая группа НБО - наследственные болезни липидов.

1 погр. Муколипидозы (МЛ) имеют больщое фенотипическое сходство с МПС. Однако при МЛ почечная экскреция ГАГ - в пределах нормы, иными словами, МЛ - это МПС без мукополисахаридозурии. В цитоплазме фибробластов кожи обнаруживаются многочисленные включения идентифицируемые как лизосомы, наполненные нерасщепленными фрагментами субклеточных мембран и соединениями гликозаминоротеогликановой и гликолипидной природы. Различают 4 типа МЛ с АР типом наследования.

2 подгр. Сфинголипидозы (СФЛ) подразделяются на ганглиозидозы, сфингомиелинозы, липидозы, липофусцинозы и некоторые отдельные варианты СФЛ.

СФЛ обусловлены нарушением катаболизма сфинголипидов, основу которых составляет сфингозин. К производным сфингозина относятся церамиды, цереброзиды и сфингомиелин. Сфинголипиды входят в состав клеточных мембран головного мозга и большинства других тканей. Нарушение обмена сфинголипидов приводит к генерализованному распаду ганглиозных клеток, глиозу и вторичной демиелинизации.

Выделяют две группы СФЛ, сопровождающиеся поражением центральной нервной системы (ЦНС):

1гр. - с преимущественным нарушением обмена миелина, содержащегося в белом веществе головного мозга;

2гр. - с преимущественным нарушением обмена цереброзидов, содержащихся в сером веществе.

Общие клинические проявления: раннее начало, пргрессирующее слабоумие, двигательные расстройства, поражение опорно-двигательного аппарата типичное для МПС, кожи, сетчатки, внутренних органов(почки, печень, селезенка). Продолжительность жизни резко снижена при большинстве форм. Фенотипическая вариабельность связана с уровнем остаточной активности энзима, специфичностью ее субстрата, распределением в тканях.

Подгруппы:

1. Ганглиозидозы:

1.1) Gm1-ганглиозидоз (Б. Нормана-Ландига) (3p14-21 предположительно). Имеет место дефицит изоферментов А,В и С betta-галактозидазы с накоплением в тканях ганглиозида М1, асило-Gm1-ганглиозида и кератансульфата. Другое название болезни - болезнь Тея-Сакса, с висцеральной локализацией, псевдогурлеровским синдромом, нейровисцеральный ганглиозидоз. Выделяют две формы: 1) - юношеская (Б.Дерри) и инфантильная (отличаются временем манифестации)

1.2) Gm2-ганглиозидоз (Б.Тея-Сакса) (15q22-q25.1). Выявляются мутации в различных локусах генов, регулирующих активность гексозаминидаз А и В. Включает 7 форм: Б. Тея-Сакса (т.1), Б.Сандхоффа (т.2), ювениальный ганглиозидоз (т.3), типы 4-7 крайне редки.

Б. Сандхоффа, А,В-вариант (5q13).

В основе болезни Тея-Сакса лежит генетически детерминированная недостаточность во всех органах и тканях одной из форм лизосомного фермента - N-ацетилгексозаминидазы, форма А (гексозаминидаза А), в то время как активность другой формы (гексозаминидаза В) повышается. В следствие недостаточности гексоаминидазы А в мозге накапливается Gm-2 ганглиозид (в 100-300 раз выше нормы). Заболевание начинается с 5-6 мес. с безразличия к окружающим. Плач ребенка становится слабым и протяжным, появляется акузия (вздрагивание от внезапного шума), развивается атония, снижается двигательная активность. Позже возникают судороги с опистотонусом (в ответ на минимальный раздражитель). Появляется макроцефалия и "кукольное" лицо. В 90% случаев на глазном дне обнаруживается вишнево-красное пятно (симптом "вишневой косточки"). В терминальной стадии заболевания наступает полная обездвиженность, бульбарные расстройства, глухота, слепота, трофические нарушения, кахексия, декортикация, смерть.

1.3) Gm3-ганглиозидоз: имеет место блок фермента галактозоаминотрансферазы.

Дата добавления: 2014-03-21; просмотров: 304; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!