Механизм токсического действия

Цитотоксическое действие ипритов развивается как на месте апплика­ции ядов, так и при поступлении во внутренние среды организма. Механиз­мы цитотоксичности иприта по-прежнему остаются более или менее вероят­ностной гипотезой. Достаточно доказанными звеньями патогенеза выступают следующие процессы.

1. Как считается, в организме иприты подвергается дегалогенированию с образованием токсичных промежуточных продуктов (радикалов): серни­стый иприт образует сульфоний-катион, азотистый иприт - иммоний-катион. Сернистый иприт далее подвергается окислению, при этом последовательно образуются токсичные продукты: 2,2-дихлордиэтилсульфоксид (1) и 2,2- дихлордиэтилсульфон (2):

CHjCHJCL о /CH-fiHJZL

^СНгСНгО. О^ ^CHjCHJCL

(2)

С действием радикалов и метаболитов на молекулы-мишени (ДНК и белковые молекулы) связывают механизм токсического действия ипритов.

2. Установлено, что на клеточном уровне активные промежуточные продукты метаболизма иприта оказывают повреждающее действие на дезок- сирибонуклеиновые кислоты (ДНК) - апеллирование пуриновых оснований. В этой связи иприты относят к группе генотоксикантов (вещества, повреж­дающий генетический код). В основе повреждающего действия ипритов на ДНК лежит образование ковалентных связей с пуриновыми основаниями нуклеотидов: аденином, гуанином (рис. 21).

Рисунок 21. Взаимодействие аденозина с ипритом (no Н.В. Саватееву, 1987).

Поскольку иприт обладает двумя функциональными группами (двумя атомами хлора), может осуществляться атака на нуклеофильные группы двух оснований. Поэтому кроме алкилирования, возможно "сшивание" компле­ментарных нитей в двойной спирали ДНК.

3. Алкилирование ДНК является лишь пусковым механизмом процес­сов, приводящих к еще более глубокому повреждению клеток и их гибели. Как установлено, поврежденные участки ДНК подвергаются депуринизации: отщеплению алкилированных пуриновых оснований от молекулы. Затем де- пуринизированные участки ДНК под влиянием эндонуклеаз "вырезаются". В результате в ядре появляются свободные фрагменты ДНК, что активирует ферменты репарации этих макромолекул, в частности, полимеразу. Полиме- раза обеспечивает синтез новых фрагментов ДНК и встраивании их на место поврежденных участков. Но поскольку при действии ипритов на ДНК по­вреждаются смежные участки комплементарных нитей, то в процессе репа­рации возможны грубые ошибки, и генетический код клетки полностью не восстанавливается.

4. Повреждение генетического кода клеток нарушает процессы редуп­ликации и транскрипции, лежащие в основе клеточного деления: иприт бло­кирует клеточный цикл митоза. Наибольшей чувствительностью к ипритам обладают органы и ткани, клетки которых активно размножаются: красный костный мозг, эпидермис, эпителий слизистой желудочно-кишечного тракта ^и т.д. В этих тканях повреждение генетического аппарата быстро приводит к
пагубным последствиям: останавливается процесс пополнения пула зрелых, функционально полноценных клеток.

5. Активные продукты метаболизма ипритов взаимодействуют с бел­ками клеточных мембран и внутриклеточных структур, вызывая их алкили- рование. Взаимодействием с белками можно объяснить ингибирование ак­тивности ипритами ряда ферментов: гексокиназы, холинацетилазы, ацетил­холинэстеразы, супероксиддисмутазы и т.д., - что выступает дополнитель­ным фактором, приводящим к клеточной гибели.

6. Действуя в высоких дозах, иприты нарушают механизмы проведения нервных импульсов в холинэргических синапсах в ЦНС и на периферии. В основе этого эффекта - ингибирование активности ацетилхолинэстеразы. Ан- тихолинэстеразная активность азотистого иприта выше, чем у сернистого, поскольку иммоний-катион больше имитирует молекулу ацетилхолина, т.е. имеет большее сродство к холинэстеразе. Антихолинэстеразным действием объясняются такие эффекты, как судорожный синдром (при больших! дозах иприта).

Дата добавления: 2014-11-06; просмотров: 292; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!