IV. АНТИБИОТИКИ

Антибиотики – специфические продукты обмена организмов и их химические модификации, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов или к злокачественным опухолям, избирательно задерживая их рост или полностью подавляя их развитие.

Биологическая роль. При воздействии антибиотика на чувствительные клетки возникает торможение их роста (биостатическая активность) или гибель (биоцидная активность). Действие наиболее распространенных антибиотиков направлено на бактерии, по отношению к которым они проявляют бактериостатический или бактерицидный эффект, но существует множество антибиотиков, действующих на грибы, простейшие, вирусы, раковые клетки.

Важными отличительными особенностями антибиотиков являются:

1. Высокая активность по отношению к чувствительным клеткам (вирусам) в очень низких концентрациях, чаще 1-100 мкг/мл. За единицу антибиотической активности принимают минимальное количество чистого вещества антибиотика, способное подавить развитие определенного числа клеток стандартного штамма микроорганизма (тест-микроба) в единице объема культуральной жидкости.

2. В отличие от других антимикробных веществ, антибиотики обладают избирательностью действия, т.е. каждый антибиотик действует на строго определенные организмы, не затрагивая другие. Кроме того, в клетках существуют определенные «мишени», которые повреждаются в соответствии со специфическим механизмом действия, характерным для каждого антибиотика.

Классификация. Классифицируют антибиотики по разным признакам:

- по химической структуре;

- по типу воздействия (биостатическое, биоцидное);

- по группам организмов, на которые оказывается воздействие (противобактериальные, противовирусные, противоопухолевые и т.д.);

- по мишени воздействия в клетке (клеточная стенка, плазматическая мембрана, аппараты репликации, транскрипции и трансляции, ферменты и др.);

- по типу организма-продуцента (актиномицеты, мицелиальные грибы, растения, простейшие и др.).

В соответствии с химическим строением молекул антибиотики можно разделить на следующие группы: пептиды и производные аминокислот, полиеновые соединения, вещества углеводной природы, алифатические, полициклические, ароматические соединения, кислородсодержащие и азотсодержащие гетероциклы.

Таким образом, химическая природа антибиотиков весьма разнообразна, а следовательно, различны характер и механизм их биологического действия и пути биосинтеза.

Механизмы действия антибиотиков.

Антибиотики – ингибиторы синтеза клеточной стенки. Таким действием обладают:

1) β-лактамные антибиотики, имеющие в своем составе β-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, нокардицин А, сельфазецин, тиенамицин и др. Они необратимо ингибируют бактериальный фермент гликопептид-транспептидаза, который катализирует формирование поперечных сшивок в молекуле муреина – основного компонента клеточных стенок большинства микроорганизмов. В результате дефектная клеточная стенка не обладает должным запасом прочности и при увеличении клетки в процессе роста или осмотического поступления в нее воды разрушается;

2) полипептидные антибиотики – бацитрацин А, циклосерин. Молекула бацитрацина может связывать в тройной комплекс с ионами двухвалентных металлов молекулу фосфорилированного липидного переносчика, участвующего в синтезе муреина. В результате не происходит регенерация свободной формы переносчика, синтез муреина прекращается и клеточная стенка не формируется. Антибиотик циклосерин подавляет активность двух ферментов, участвующих в синтезе муреина: аланинрацемазы и D-аланил-D-аланинсинтетазы.

Мембрано-активные антибиотики. Мишенью этих антибиотиков является, в первую очередь, плазматическая мембрана бактерий. Например, полимиксины (группа пептидных антибиотиков с циклолинейной структурой) способны связываться с фосфатными группами липидов, входящих в состав липидного бислоя мембран. При этом наблюдается нарушение проницаемости мембраны – очень серьезное нарушение, влияющее на весь клеточный метаболизм (в первую очередь, происходит «потеря» ионов, создающих градиент на мембране). Кроме этого, полимексины активируют фосфолипазы наружной мембраны грамотрицательных бактерий, что приводит к разрушению липидного бислоя. Эти нарушения носят бактерицидный характер, а действие полимиксинов направлено, в первую очередь, против грамотриуательных бактерий, обладающих дополнительной (наружной) мембраной.

Подобным действием обладают полиеновые антибиотики (амфотерицин В, нистатин, леворин, трихомицин). Нарушают проницаемость мембран также антибиотики-ионофоры – вещества пептидной природы, избирательно транспортирующие ионы через мембраны (грамицидин А, амфотерицин В, валиномицин, энниатины, боверицин).

Ингибиторы трансляции. К этой группе относят значительное количество антибиотиков: тетрациклины, аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, канамицины, неомицины, гентамицины), хлорамфеникол, макролидные антибиотики (эритромицины, олеандомицин, лейкомицины, тилозин). Особенностью этих веществ является способность избирательно связываться с опреденными субъединицами рибосом прокариот, блокируя синтез белка. Действие этих антибтотиков носит в основном обратимый характер, и поэтому они обусловливают чаще бактериостатический эффект.

Антибиотики-интеркаляторы. Действие этих антибиотиков основано на способности встраиваться (интеркалировать) в молекулы ДНК, в результате нарушается структура ДНК, что приводит к ингибированию процессов репликации и транскрипции. Таким действием обладают, например, актиномицин Д, адриамицин, дауномицин. Поскольку структура ДНК отличается высокой консервативностью, антибиотики-интеркаляторы активны и в отношении ДНК эукариот, что делает их высоко токсичными. Эти антибиотики находят применение при химиотерапии злокачественных опухолей, клетки которых, как известно, делятся быстрее нормальных , а значит, и матричные процессы, на которые воздействуют такие антибиотики, в них более активны.

Ингибиторы транскрипции. К ним относят рифамицины. Как и антибиотики-интеркаляторы, они подавляют процесс транскрипции, но по другому механизму. Эти антибиотики довольно прочно взаимодействуют с ферментами – ДНК-зависимыми РНК-полимеразами прокариот, в результате чего нарушается процесс синтеза цепей РНК.

ДНК-тропные антибиотики. Эти антибиотики взаимодействуют с молекулами ДНК, приводя их к разрушению. Классическим примером служат митомицины (А, В, С), а также порфиромицин. Действие названных антибиотиков осуществляется двумя путями: во-первых, модификацией пуриновых оснований, во-вторых формированием поперечных сшивок между антипараллельными цепями ДНК. Как результат, происходит подавление процесса репликации, возникают ошибки репликации, а также происходят разрывы молекулы ДНК. Еще один тип антибиотиков – блеомицины вызывают многочисленные одно- и двухнитевые разрывы в молекулах ДНК. Большинство ДНК-тропных антибиотиков высокотоксичны и используются в качестве противоопухолевых препаратов.

Ингибиторы ферментативных процессов. В качестве таких антибиотиков выступают пенициллины, цефалоспорины, циклосерин, хлорамфеникол и др. Кроме того, следует отметить антимицин, подавляющий процесс транспорта электронов между цитохромами в дыхательной цепи, олигомицин, связывающийся с ферментами, обуславливающими сопряжение окисления субстратов с фосфорилированием, новобиоцин, являющийся ингибитором фермента ДНК-гиразы (принимает учасиме в репликации), актиномицин А, ингибирующий активность цитохром с - редуктазы.

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам. У микроорганизмов, против которых в основном направлено действие антибиотиков, со временем развивается устойчивость к ним. Эта устойчивость может быть обусловлена различными механизмами:

1) превращением активных форм антибиотиков в неактивные под действием специфических ферментов. Например, пенициллины и цефалоспорины расщепляются ферментами β-лактамазами;

2) модификацией чувствительной к данному антибиотику мишени. Например, изменение структуры ДНК-зависимой РНК-полимеразы прокариот делает их устойчивыми к рифамицину, метилирование 23S-рибосомальной РНК в 50S-субъединице рибосомы делает синтез белка нечувствительным к эритромицину и линкомицину;

3) утратой или снижением проницаемости мембран и клеточных стенок к антибиотикам. Так, в результате синтеза белков, влияющих на транспорт в клетку тетрациклинов, происходит снижение внутриклеточной концентрации этих антибиотиков;

4) использование альтернативного фермента или метаболического пути взамен инактивированных антибиотиком;

5) увеличением содержания фермента, подверженного ингибированию антибиотиком;

6) повышением концентрации метаболита, способного противодействовать антибиотику;

7) снижением потребности в продукте, образование которого находится под контролем антибиотика.

Биосинтез. Подавляющее большинство известных антибиотиков продуцируется мицелиальными грибами и актиномицетами, открыты также антибиотики растительного и животного происхождения. Биосинтез антибиотиков – наследственно закрепленное свойство организмов.

Большинства антибиотиков обычно синтезируются на определенной стадии развития микроорганизма, в условиях торможения основных процессов анаболизма - биосинтеза нуклеиновых кислот, белка, липидов, полисахаридов. Различает две принципиально различные стадии развития популяции продуцентов антибиотиков. Первая фаза (трофофаза или фаза сбалансированного роста) характеризуется интенсивным синтезом соединений, требующихся для роста клеток, и сопровождается быстрым потреблением основных питательных компонентов среды. После исчерпания некоторых компонентов среды (в первую очередь, углерода, азота, молекулярного кислорода) и накопления продуктов метаболизма наступает вторая фаза (идиофаза или фаза несбалансированного роста). Идиофаза отличается заметным торможением или прекращением роста микробной популяции, начинают преобладать протеолитические процессы, происходит автолитический распад клеток. Именно в идиофазе многие микроорганизмы начинают синтезировать вторичные метаболиты, в том числе и антибиотики.

В большинстве случаев максимум накопления антибиотика в культуральной жидкости наступает после максимума накопления биомассы. Это объясняется тем, что синтез ферментов, ответственных за образование антибиотиков, подавлен во время трофофазы.

На биосинтез антибиотиков оказывают влияние глюкоза, а также фосфат: как правило, избыток этих веществ отрицательно сказывается на образовании антибиотиков.

Применение. В настоящее время известно около 7000 различных антибиотиков. Они применяются в терапии заболеваний человека и животных, в профилактических мерах, как средства для борьбы с заболеваниями растений, стимуляторы роста сельскохозяйственных животных и птицы, консерванты и др. Кроме того, антибиотики используются в исследовательских целях для выяснения механизмов различных клеточных процессов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белясова Н.А. Биохимия и молекулярная биология. –Мн.: Книжный дом, 2004. - 416с.

2. Коничев А.С., Севастьянова Г.А.Молекулярная биология. – М.: Академия, 2003. - 400с.

3. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. - М.: Медицина, 1998, 704 с.

4. Марри Р. и соавт.Биохимия человека. - М.: Мир, 1993, - Т.1. -381 с; Т.2. - 414 с.

5. Ленинджер А.Основы биохимии: В 3 т. - М.: Мир, 1985.-T. 1. .

6. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия.- М.: Высшая школа, 1996. – 479 с.

7. Розен В.Б. Основы эндокринологии.- М.: МГУ, 1994.- 384 с.

8. Основы биохимии / Под ред. А.А. Анисимова. - М: Высшая школа, 1986. - 546 с.

9. Филиппович Ю.Б. Основы биохимии. - М.: Высшая школа, 1985. – 503 с.

10. Учебник биохимии и молекулярной биологии. / Под. ред. А.И. Арчакова.

11. А.Е. Медведева, В.П. Скулачева.- М.: РАМН, 1999. - 421 с.

12. Степанова В.М.Молекулярная биология. Структура и функции белков. - М: Высшая школа., 1996. - 334 с.

13. Мусил Я., Новакрва О., Кунц К. Современная биохимия в схемах.- М.: Мир, 1984.-216 с.

14. Николаев А.Я. Биологическая химия. - М.: Высшая школа, 1989.-329 с.

15. Бохинский Р. Современные воззрения в биохимии. М.: Мир, 1987.- 384 с.

16. Витамины / Под редакцией Смирнова М.И. - М.: Медицина.- 1982.-237 с.

Дата добавления: 2014-12-09; просмотров: 554; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!