Лабораторная работа. Основные понятия токсикокинетики

Основные понятия токсикокинетики.

Цели и задачи

· изучить основные положения токсикокинетики;

· научиться применять основные понятия токсикокинетики: период полупревращения, константа элиминации, клиренс, объем распределения. Скорости адсорбции, биотрансформации, экскреции токсикантов;

· научиться описывать поведение токсиканта в организме с помощью кинетических кривых и кинетических уравнений;

· научиться оценивать токсичность ксенобиотика по его токсико-кинетическим характеристикам;

· научиться экспериментально определять скорость почечной экскреции ксенобиотиков (модельная система).

Вопросы для самоподготовки.

1. Дайте характеристику понятиям: «токсикокинетика», «токсикокинетические параметры», «токсико-кинетические модели».

2. Охарактеризуйте однокамерную, двукамерную и многокамерные токсико-кинетические модели.

3. Расшифруйте понятия: «степень связывания с белками», «биодоступность», «индекс биодоступности» для лекарственных средств. Существует ли аналогия с токсичными веществами?

4. Дайте определение понятию «объем распределения».

5. Дайте определение клиренса и периода полувыведения. Какова взаимосвязь клиренса токсиканта и объема его распределения?

6. Константа элиминации, ее определение из графика для кинетики первого порядка.

7. Уравнение токсикокинетики первого порядка. В каких случаях оно применимо? Период полувыведения токсиканта.

8. Объем распределения. Примерная оценка и расчет через AUC. Взаимосвязь объема распределения с дозой и концентрацией токсиканта.

Токсикокинетика (греч. toxicon — яд, kinetikos — движение) — наука, изучающая кинетические закономерности поступления, распределения, метаболизма (биотрансформации) и выведения токсичных веществ из организма.

Ряд ядовитых жирорастворимых соединений поступает в кровь уже в полости рта. На протяжении ЖКТ существуют значительные градиенты рН, определяющие различную скорость абсорбции токсичных веществ. На скорость абсорбции влияют интенсивность кровообращения в слизистой оболочке желудка, перистальтика, количество слизи и т.д.

Всасывание летучих соединений начинается уже в верхних дыхательных путях, но наиболее полно осуществляется в легких. При ингаляционных отравлениях яд быстро поступает в кровь. Это можно объяснить большой поверхностью всасывания легочных альвеол, малой толщиной альвеолярных мембран, интенсивным током крови по легочным капиллярам и отсутствием условий для депонирования токсикантов. Скорость поступления при этом определяется преимущественно физико-химическими свойствами токсиканта и в меньшей степени - состоянием организма (интенсивность дыхания и кровообращение в легких).

В общем случае скорость каждого из процессов, описанием которых занимается токсикокинетика, заключается в изучении скорости изменения во времени концентрации ксенобиотика. Наиболее доступный и информативный способ получения сведений об абсорбции, распределении, биотрансформации и экскреции ксенобиотика — анализ проб крови и мочи, отбираемых во времени. Затем исследователь строит токсикокине-тическую кривую, представляющую собой зависимость концентрации ксенобиотика в организме от времени (рис. 1).

Скорость процесса первого порядка возрастает прямо пропорционально концентрации и представляет собой изменение концентрации токсиканта в биоматериале в единицу времени (рис. 1): v = - dC_Tox/dt (моль/л·с). Начальную концентрацию ксенобиотика С_о при t=0 можно определить экстраполяцией прямой для однокамерной модели на ось ординат.

Рис.1. Кривые концентрация — время для ксенобиотиков в однокамерной модели (а, б) и двухкамерной токсико-кинетической модели (в, г) в прямых (а, в) и полулогарифмических (б, г) координатах.

Из кривых C-t и lgC-t получают основные токсикокинетические характеристики: С_mах — максимальная концентрация ксенобиотика в крови, t_1/2 — период полувыведения ксенобиотика, константы скорости абсорбции и элиминации ксенобиотика.

Период полувыведения t_1/2— время, необходимое для снижения содержания ксенобиотика в крови наполовину. Период полувыведения зависит от объема распределения и от клиренса:

t_1/2 = (0,693 V_d)/CL.

Период полувыведения можно рассчитать по формуле: t_1/2 = 0,693/k_эл.

Константу элиминации определяют графически по тангенсу угла наклона прямой lgC-t.

Объем распределенияксенобиотика V_d представляет собой величину, связывающую общее количество ксенобиотика в организме с концентрацией в плазме крови. Для однокамерной модели объем распределения можно выразить как

V_d = D_B/B/C₀.

Объем распределения имеет размерность литры или литры на килограмм массы тела, а его значения зависят от природы ксенобиотика и отражают его распределение в разных тканях организма.

При известных значениях объема распределения и константы скорости элиминации можно рассчитать клиренс:

CL = V_d · k_эл.

Клиренс CL — скорость очищения крови от ксенобиотика в процессе его биотрансформации, перераспределения и выведения из организма. Клиренс определяется как объем крови, полностью освобождаемой от токсиканта за единицу времени. Общая эффективность удаления токсиканта из организма характеризуется общим клиренсом, который определяется как сумма клиренсов отдельных органов элиминации.

Выберите один или несколько правильных ответов

1. Токсикокинетика - это раздел токсикологической химии, изучающий:

а) элиминацию токсикантов;

б) физические и химические свойства ксенобиотиков;

в) кинетические закономерности поступления, распределение, метаболизм (биотрансформацию) и выведение токсических веществ;

г) механизмы формирования токсических эффектов;

д) поступление, метаболизм и элиминацию ядов;

е) распределение ксенобиотиков в живом организме.

2. Для описания токсико-кинетических процессов используют следующие математические методы и модели:

а) частевые (компартментные) модели;

б) методы системного подхода;

в) методы теории вероятности;

г) модели физиологического (перфузионного) типа.

3. В основе токсикокинетики лежат кинетические уравнения:

а) нулевого порядка;

б) первого порядка;

в) второго порядка;

г) третьего порядка.

4. Уравнения токсикокинетики первого порядка:

а) С = C_o · e^-kt;

б) C_o =C · e^-kt;

в) С = C_o · e^kt;

г) ln(C/C_o) = -kt.

5. Условный объем плазмы крови, который полностью очищается от данного вещества за единицу времени:

а) объем распределения;

б) клиренс;

в) биодоступность;

г) период полувыведения.

6. Скорость протекания токсико-кинетического процесса прямо пропорциональна концентрации изменения ксенобиотика при токсикокинетике:

а) нулевого порядка;

б) первого порядка;

в) второго порядка.

7. Показатель попадания вещества в системный кровоток:

а) объем распределения;

б) клиренс;

в) биодоступность;

г) период полувыведения.

8. Время, необходимое для снижения наполовину вещества в организме в процессе элиминации:

а) объем распределения;

б) клиренс;

в) биодоступность;

г) период полувыведения.

9. Практически полное удаление токсичного вещества из организма достигается за:

а) lt_1/2;

б) 2t_1/2;

в) 5t_1/2;

г) 6t_1/2;

д) 7t_1/2;

е) 9t_1/2.

10. Найдите соответствия:

Задачи для самостоятельного решения

1. Рассчитайте приблизительную величину объема плазмы крови (л) у человека массой тела 100 кг.

2. Определите максимальный объем распределения ксенобиотика, если он не выходит из кровеносного русла, не связывается с белками плазмы крови и не депонируется?

3. Определите биодоступность токсиканта X, доза которого составила 1,0 г. Известно, что токсикант распределяется по всей жидкой фазе организма и концентрация его в плазме крови равна 0,012 г/л.

4. Какова биодоступность токсиканта X, доза которого составила 0,5 г, если известно, что концентрация его в плазме крови составила 0,1 мг/мл? Токсикант распределяется только в плазме крови и не депонируется.

5. Вычислите объем распределения сердечного гликозида, если известно, что через 10 мин после внутривенного введения 1 ампулы, содержащей 1 мл 0,05% -ного р-ра дигитоксина, концентрация его в плазме крови равна 35,7 нг/мл.

6. Вычислите объем распределения тиопентала, если известно, что он распределяется равномерно по всей водной фазе организма и депонируется в жировой ткани. Коэффициент распределения масло/вода равен 10.

7. Для борьбы с отравлением снотворным препаратом ноксироном используется форсированный диурез. Для этого вводят мочегонное средство фуросемид. При этом количество выделяемой за сутки мочи возрастает с 1,5 до 7 л. В обычных условиях общий клиренс ноксирона 50 мл/мин, из него на долю печеночного клиренса приходится 30% . Вычислите почечный клиренс при форсировании диуреза.

8. Для борьбы с отравлением наркотическим веществом морфином у наркоманов можно использовать промывание желудка кислыми растворами, имеющими рН = 1,0, даже при парентеральном введении наркотика. Рассчитайте количество молекул морфина, которое удается удалить из организма при таком способе детоксикации. Для этого используйте следующие данные: морфин является слабым основанием с рК_а = 8,4; общее количество наркотика, введенного в кровь, — 0,1 г; число Авогадро равно 6,02 · 10²³ моль^-1 .

9. В какой форме абсорбция барбитуратов из ЖКТ будет выше: в виде натриевой соли в желатиновых капсулах или в виде слабой кислоты (полученной кристаллизацией из органического растворителя) тоже в желатиновых капсулах?

10. После приема снотворного средства в дозе 0,05 г сон длится 8 ч. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет значение объема распределения 5 л и период полувыведения 2 ч. Определите минимально действующую концентрацию этого препарата.

Лабораторная работа

«Изучение скорости почечной диффузии салициловой кислоты через полупроницаемую мембрану (модель)»

Для изучения скорости диффузии ксенобиотика через полупроницаемую мембрану (модель стенки почек) собирается установка, включающая стеклянную трубку большого диаметра, с одного конца покрытую полупроницаемой мембраной, широкий химический стакан (рис. 2)

Рис. 2. Схема установки для изучения токсико-кинетических параметров.

Трубку с раствором ксенобиотика (кровь) и концом, покрытым полупроницаемой мембраной, погружают в химический стакан вместимостью 150 – 200 мл и заполненный 100 мл дистиллированной воды (моча).

Через 0,5 часа из химического стакана отбирают первую пробу раствора (моча) - раствор № 1.

К 5 мл пробы добавляют по 0,2 мл подкисленного до рН 2,0 0,1 моль/л раствора хлорида железа (III). При этом образуются комплексные ионы фиолетового цвета. Далее определяют концентрацию раствора ксенобиотика фотоколориметрическим методом по предварительно построенному калибровочному графику.

Далее пробы отбирают через каждые 30 минут, получая соответственно растворы № 2 - 4.

После каждого отбора проб в химический стакан возвращают отобранный объем, заменяя его дистиллированной водой (5 мл).

По результатам эксперимента строят графики в координатах lnC - t и рассчитывают токсикокинетические параметры: константу элиминации (k_эл) и период полувыведения (t_1/2).

Сделайте вывод о скорости элиминации салициловой кислоты из модельной системы «кровь—почка—моча».

Дата добавления: 2015-06-30; просмотров: 857; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!