Механизм действия. Свои эффекты НПВС проявляют главным образом благодаря угнетению синтеза простогландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента

Свои эффекты НПВС проявляют главным образом благодаря угнетению синтеза простогландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтазы) см. рис 1.

Рис 1. Метаболизм арахидоновой кислоты.

Существует, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 – контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе ПГ при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие).

Таким образом, противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

Простагландины имеют разные свойства:

· являются медиаторами воспалительной реакции: они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

· сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности;

· повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ-Е2);

· играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (увеличение секреции слизи и щёлочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки);

· влияют на функцию почек: вызывают вазоделятацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.

Важную роль в противовоспалительном действии НПВС играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов – снижение образования брадикинина приводит к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие снижению эффектов продуктов ее метаболизма.

НПВС блокируют взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции (уменьшение перерастяжения капилляров, снижение выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов). Т.е. происходит уменьшение выраженности экссудации при воспалительной реакции, что опосредованно приводит к снижению последней.

НПВС обладают также мембраностабилизирующим действием (блокада G-белков в клеточной мембране). Повышение микровязкости мембран приводит к снижению активности гранулоцитов, тучных клеток и др.

Определенное значение в механизме противовоспалительного действия НПВС имеют ингибирование освобождения гистамина и серотонина (конкурентного взаимодействия НПВС и биогенных аминов), блокада тканевых реакций на эти биогенные амины, которые играют существенную роль в воспалительном процессе.

В последние годы значительное развитие получили исследования влияния НПВС на клеточные механизмы воспалительной реакции. НПВС уменьшают миграцию клеток в очаг воспаления и снижают их флогогенную активность, причем влияние на полиморфноядерные нейтрофилы коррелирует с угнетением липооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты. Этот альтернативный путь превращения арахидоновой кислоты ведет к образованию лейкотриенов (ЛТ) (рис. 1), которые соответствуют всем критериям медиаторов воспаления. Беноксапрофен обладает способностью влиять на 5-ЛОГ и блокировать синтез ЛТ.

Менее изучено влияние НПВС на клеточные элементы поздней стадии воспаления - мононуклеарные клетки. Некоторые НПВС уменьшают миграцию моноцитов, продуцирующих свободные радикалы и вызывающих тканевую деструкцию. Хотя важная роль клеточных элементов в развитии воспалительной реакции и лечебном эффекте противовосалительных средств несомненна, механизм действия НПВС на миграцию и функцию этих клеток ждет выяснения.

Существует предположение об освобождении НПВС естественных противовоспалительных веществ из комплекса с белками плазмы, которое исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином.

Дата добавления: 2015-06-30; просмотров: 232; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!