Метаболизм ЛПОНП и ЛПНП

Основная масса липопротеидов очень низкой плотности или ЛПОНП образуется в печени и участвует в транспорте синтезированных в гепатоцитах липидов к клеткам различных органов или

тканей, т.е. участвует в транспорте эндогенных липидов. Неболь

шая часть ЛПОНП, как мы уже упоминали, образуется в кишечнике,

принимая участие в транспорте экзогенных липидов.

Образование ЛПОНП в гепатоцитах начинается с синтеза апо

протеина В100 на рибосомах, параллельно в гладком эндоплазма

тическом ретикуме идет синтез липидных компонентов ЛПОНП:

триглицеридов, фосфолипидов и холестерола. Комплексы, состоя

щие из апопротеинов и синтезированных липидов, представляющие

собой так называемые насцентные ЛПОНП, поступают в аппарат

Гольджи, где белки подвергаются гликозилированию, а затем пу

тем обратного пиноцитоза поступают в кровяное русло. В русле

крови к насцентным ЛПОНП присоединяются апобелки апоС и апоЕ,

источником которых, вероятно являются липопротеиды других

классов, уже циркулирующие в крови. В результате обогащения

апобелками насцентные ЛПОНП превращаются в зрелые ЛПОНП.

Катаболизм ЛПОНП начинается на поверхности эндотелия ка

пилляров периферических органов и тканей, куда они доставляют

ся током крови. Под действием имеющейся на клетках эндотелия

липопротеидлипазы происходит гидролиз триглицеридов ЛПОНП с

образованием глицерола и высших жирных кислот. Продукты гидро

лиза поступают в клетки органов и тканей, хотя часть их может

уносится током крови в другие органы. Потеряв в ходе воздейс

твия на них липопротеидлипазы большую часть своих триглицери

дов ЛПОНП превращаются в липопротеиды промежуточной плотности

(ЛППП).

Примерно 50% образовавшихся ЛППП захватываются печенью с помощью имеющихся в гепатоцитах В,Ерецепторов. Эти рецепторы способны избирательно связать липопротеидные частицы, в составе которых имеются апопротеины В или апопротеины Е. К ним, в частности, относятся и ЛППП. После рецепторного захвата ЛПППрецепторные комплексы поступают в гепатоциты, где и расщепляются. Вторая часть ЛППП превращается в русле крови в ЛПНП, что было однозначно доказано с помощью введения в кровь меченых по апоВ ЛПОНП, поскольку введенная метка обнаружива

лась вначале в ЛППП, а затем в ЛПНП. Механизм преобразования ЛППП в ЛПНП окончательно не выяснен. Наиболее вероятным является предположение, согласно которому ЛППП подвергаются в рус

ле крови воздействию еще одного фермента печеночной тригли

церидлипазы ( гепариносвобождаемая липаза печени ), под дейс

твием которой продолжается гидролиз триглицеридов с снижением

их содержания в липопротеидной частице в конечном итоге в

среднем до 8%. В результате ЛППП превращаются в ЛПНП. В ходе

преобразования ЛППП в ЛПНП происходят также изменения в апо

протеидном составе липопротеидных частиц: ЛППП практически пол

ностью теряют апоС и апоЕ, которые, повидимому, переносятся

на липопротеидные частицы других классов.

При изучении дальнейшей судьбы были использованы ЛПНП, к

которым была «пришита» меченая « 14С « сахароза. Эти исследо

вания показали, что клетки практически всех органов способны

поглощать ЛПНП, причем с наибольшей активностью этот процесс

идет в печени примерно 50% метки было обнаружено в гепатоци

тах. Было также установлено, что до 80% меченых ЛПНП в течение

суток покидают русло крови.

При утилизации ЛПНП в клетках периферических органов и

тканей на первом этапе ЛПНП проникают из кровяного русла в

межклеточное пространство или путем активного переноса через

клетки эндотелия, или же через межэндотелиальные щели. Затем

ЛПНП взаимодействуют с рецепторами ЛПНП ( Врецепторы ) на по

верхности клеток разного типа. Образующийся комплекс поглоща

ется клетками и поступает в лизосомы, где и происходит его

полное разрушение, а продукты расщепления ЛПНП используются

клетками.

ЛПНП снабжают клетки периферических органов и тканей в ос

новном холестеролом ( 50% массы ЛПНП ) и в какойто мере фос

фолипидами ( 22% массы ЛПНП ). Фосфолипиды, возможно, исполь

зуются клетками для построения или обновления своих мембран.

Холестерол, поступающий в составе ЛПНП, также используется в

клетках для построения мембран. Избыточный холестерол подвер

гается этерификации при участии фермента ацилКоАхолесте

рол ацилтрансферазы (АХАХ) и резервируется в клетке в виде ва

куолей, содержащих преимущественно олеиновые эфиры холестеро

ла. Поступающие с ЛПНП белки и триглицериды гидролизуются, а

продукты их расщепления: аминокислоты, глицерол и высшие жир

ные кислоты утилизируются клетками.

Избыток холестерола в мембранах клеток нарушает их микро

вязкость и нарушая тем самым работу трансмембранных транспорт

ных систем. Другими словами, избыток холестерола оказывает на

клетки токсический эффект. Клетки периферических тканей распо

лагают несколькими механизмами, предотвращающими избыточное

накопление холестерола в их мембранах. Вопервых, при избы

точном поступлении холестерола в клетку за счет рецепторопос

редованного захвата ЛПНП, количество Врецепторов на поверх

ности клетки уменьшается. Вовторых, излишнее накопление хо

лестерола в мембранах тормозит работу собственного механизма

синтеза холестерола в клетке путем угнетения активности

ГМГредуктазы. Наконец, в третьих, избыток холестерола активи

рует работу АХАТ, переводя тем самым молекулы свободного хо

лестерола в его эфиры, последние же резервируются в клетке в

составе специальных вакуолей.

В печени ситуация несколько иная, так как холестерол,

поступающий в гепатоциты вместе с ЛПНП, может или использо

ваться в ходе синтеза новых липопротеидных частиц, или может

превращаться в желчные кислоты, или же может секретироваться в

желчь и выводиться вместе с ней в кишечник. Следует отметить,

что в последнее время появилось представление о двух раздель

ных пулах холестерола в гепатоцитах. Один пул формируется за

счет его синтеза и используется для образования липопротеидов

различных классов. Другой пул формируется в основном за счет

холестерола, поступающего в гепатоциты из крови в составе ЛППП,

ЛПНП и ЛПВП; этот холестерол или используется для синтеза

желчных кислот, или секретируется в желчь. Насколько это

представление справедливо покажет время.

В целом же система липопротеидных частиц ЛПОНП Д> ЛППП Д>

ЛПНП обеспечивает транспорт липидов, синтезированных в печени,

в клетки периферических органов и тканей, что и иллюстрирует

следующая далее схема:

Схема функционирования системы ЛПОНП >ЛППП > ЛПНП

Р У С Л О К Р О В И

21 3.5.3. Метаболизм ЛПВП

Общий пул липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), цирку

лирующих в крови, формируется из трех источников: за счет их

образования в печени, за счет их поступления из кишечника и за

счет их образования из ремнантных хиломикронов.

При образовании ЛПВП в печени вначале из липидов и апо

белков, главным из которых является апоА, формируются нас

центные дисковидные липопротеидные частицы. Существенными,хотя

и минорными белковыми компонентами ЛПВП являются апоЕ,апоС и

фермент лецитин:холестеролацилтрансфераза (ЛХАТ).

ЛХАТ катализирует реакцию между расположенными в наружном

монослое липопротеида фосфолипидом и холестеролом с образова

нием эфира холестерола. Эфиры холестерола являются полностью

гидрофобными молекулами, вследствие чего они переходят из внеш

него монослоя частицы в ее гидрофобное ядро. Дисковидная части

постепенно превращается в зрелый сферический ЛПВП, поступающий

в кровоток.

Представление о биологической роли ЛПВП еще не устоялось

и является предметомб дискуссии. Наиболее популярной точкой

зрения является следующая: ЛПВП являются липопротеидными час

тицами, осуществляющими захват избыточного холестерола из

мембран клеток периферических тканей и транспортирующими этот

холестерол или в печень, или в кишечник. В печени этот холес

терол превращается в желчные кислоты, а его избыток может сек

ретироваться гепатоцитами непосредственно в желчь и далее пос

тупать в просвет кишечника. Поступивший вместе с ЛПВП в стенку

кишечника холестерол или используется для синтеза хиломикронов

и ЛПОНП, или же может секретироваться в просвет кишечника. В

любом случае функционирование ЛПВП будет способствовать выве

дению излишнего холестерола из организма.

Важнейшую роль в акцепторной функции ЛПВП по отношению к холестеролу клеточных играет фермент ЛХАТ. ЛХАТ катализирует реакцию превращения свободного холестерола, входящего в состав

амфифильной оболочки липопротеида, в его эфир, который будучи

полностью гидрофобным. погружается из оболочки ЛПВП в его яд

ро, освобождая таким образом место в оболочке для связывания

новой молекулы холестерола, источником которой и служат мемб

раны клеток, с которыми контактирует ЛПВП. Возможно, что дос

тавку свободного холестерола из клеточных мембран на ЛПВП осу

ществляют специальные белки ( или белок ) переносчики холес

терола. В ходе процесса, катализируемого ЛХАТ происходит обо

гащение ЛПВП холестеролом. Подтверждением реальности этого

процесса является наличие в плазме двух фракции ЛПВП ЛПВП2 и

ЛПВП3 , которые различаются по содержанию холестерола: в ЛПВП3

холестерола в среднем около 17%, а в ЛПВП2 около 23%. В таком

случае ЛПВП3 поступают в кровь из печени или из кишечника, зах

ватывают холестерол из клеточных мембран, переходя в ЛПВП2 , а

ЛПВП2 поглощаются клетками печени или кишечника. В основе пог

лощения ЛПВП печенью лежит рецепторопосредованный их захват

гепатоцитами с помощью имеющихся на мембранах клеток В,Ере

цепторов, поскольку известно, что в составе ЛПВП имеется апоЕ.

Возможен другой вариант поступления холестерола с ЛПВП в

гепатоциты: на поверхности гепатоцитов имеется специальный

фермент гепариносвобождаемая липаза ( ГОЛП ). Этот фермент

катализирует расщепление фосфолипидов ЛПВП при их контакте с

поверхностью гепатоцита. В результате этого расщепления в на

ружном монослое ЛПВП нарушается баланс между количеством хо

лестерола и фосфолипидов, который восстанавливается за счет

перехода части холестерола, ставшего избыточным, с ЛПВП в ге

патоцит.

Важным моментом в функционировании ЛПВП является способ

ность ЛПВП обмениваться холестеролом или его эфирами с липо

протеидами других классов, циркулирующих в крови. Существенную

роль в этом обмене играет белок апоД, выступающий в качестве

переносчика эфиров холестерола между отдельными липопротеидны

ми частицами.

Общая схема функционирования ЛПВП:

В целом липопротеиды крови образуют единую липидтранс

портную систему крови, ответственную за перенос липидов раз

личных классов как эндогенного, так и экзогенного происхожде

ния. Липопротеиды отдельных классов могут обмениваться между

собой как липидными, так и белковыми компонентами. Поэтому на

рушения обмена одного из классов липопротеидов обычно сопро

вождаются сдвигами в метаболизме липопротеидов других классов.

Дата добавления: 2015-07-26; просмотров: 194; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!