Элиминация лекарственных средств

Date: 2015-10-07; view: 652.

Элиминация — удаление лекарственного вещества из организма путем как биотрансформации, так и экскреции. Различают пресистемную и системную элиминацию.

Системная элиминация — удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Биотрансформация лекарств может происходить в печени, стенкекишечника, почках и других органах. Различают два этапа биотрансформации, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.

/ этап — несинтетический (преобладает катаболическое направление реакции), идет перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или, реже, восстановле­ния образуются более полярные (а, значит, более гидрофильные) и менее активные метаболиты. Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы Р-450, а также НАДФ. Однако под влиянием этой системы из ряда ксенобиотиков могут образовываться высоко реакционноспособные вещества, в том числе эпоксиды и азотосодержащие оксиды, которые при слабости обезвреживающих их систем (эпоксидгидраз, глутатионпероксидаз) способны взаимодействовать со структурными и ферментными белками и повреждать их. Они становятся чужеродными для организма, и на них начинается выработка антител (аутоагрессия). Эпоксиды, азотосодержащие оксиды и другие реакционноспособные метаболиты могут связываться и повреждать мембраны клеток, нарушать синтез нуклеиновых кислот, а, значит, вызывать канцерогенез, мутагенез, тератогенез. К таким потенциально опасным веществам относятся, например, димедрол, дифенилгидантоин (дифенин), триметоприм, карбамазепин, фенобарбитал, гексобарбитал, фенамин, гуанетидин (октадин), имизин, диэтилстильбэстрол, бензпирен, содержащийся в табачном дыму, и другие.

II этаn — синтетический (анаболическая направленность реакций), образование конъюгатов с остатками различных кислот или других соединений. Образовавшиеся парные соединения фармакологически неактивны и высокополярны. Сульфатирование осуществляется в полной мере уже к рождению ребенка; метилирование — к концу 1-го месяца жизни; глюкуронидация — к концу 2-го мес.; соединение с цистеином и глутатионом — в 3 мес., с глицином — в 6 мес. Недостаточное функционирование одного пути обра­зования парных соединений в некоторых случаях может компен­сироваться другим. Из-за незрелости ферментных систем печени в плазме крови новорожденных и грудных детей дольше остаются не подвергшиеся биотрансформации исходные жирорастворимые вещества, способные проникать и ткани и вызывать фармаколо­гические эффекты. Вместе с тем, в печени детей этого возраста могут образовываться иные (иногда активные) метаболиты, необ­наруживаемые у взрослых (например, теофиллин превращается в кофеин).

Лекарственные препараты могут влиять на скорость биотранс­формации в печени, угнетая ее (индометацин, циметидин, аминазин. левомицетин, эритромицин, тетрациклин, новобиоцин, ПАСК и др.) или ускоряя (фенобарбитал, зиксорин, дифенилгидантоин (дифснин), бутадион, амидопирин, рифампицин, тео­филлин, ноксирон, хлордиазепоксид и др.). Длительно назначая и/или комбинируя лекарственные препараты, необходимо учиты­вать такую возможность.

На биотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток. Если препараты (ацетилсалициловая кислота, имизин, изадрин, лидокаин, пропранолол (анаприлин), морфин, верапамил) спо­собны быстро инактивироваться, то при остром гепатите, когда скорость кровотока не снижена (и даже может возрастать), их биотрансформация не меняется.

Она уменьшается при цирротическом процессе, с обеднением кровотока. Когда препараты (карбамазепин, дифенилгидантоин, варфарин, дигитоксин, аминазин, хинидин) медленно трансформируются в печени, более важна функция печеночных клеток, уровень активности ферментов которых снижался при гепатите.

Экскреция — удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железа­ми внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки.

Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятся кишечником.

Однако глюкурониды и некоторые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могут гидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами; при этом образуются липидорастворимые вещества, которые вновь реабсорбируются и попадают в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция.