Рецидивы ОЛЛ

Победную точку в лечении ОЛЛ у детей можно будет поставить только после значительного улучшения результатов терапии рецидивов. По сравнению с ре­зультатами лечения первичных больных, выживаемость детей с рецидивами ОЛЛ остается низкой. В общем, пятилетняя выживаемость этих пациентов не пре­вышает 35%-40%. Шансы на выздоровление напрямую зависят от разработки новых подходов в полихимиотерапии, вариантов проведения трансплантации костного мозга и т.д. Выделяют изолированные и комбинированные костно­мозговые и экстрамедуллярные (ЦНС, тестикулярные, с инфильтрацией других органов), очень ранние (в течение 6 мес. от постановки диагноза), ранние (до 18 мес. от постановки диагноза) и поздние (через 18 мес. от постановки диаг­ноза). Проблема заключается в том, что в отличие от терапии первичного ОЛЛ, мировой опыт лечения рецидивов с помощью химиотерапии крайне ограни­чен. В немногочисленных публикациях анализируются группы не более 50-100 пациентов. Единственным исключением является серия исследований гер­манской группы BFM, которые начались с 1983 года. К марту 1997 года в рамках этих исследований было проанализированы результаты лечения свыше тысячи больных с первым рецидивом ОЛЛ. Пациенты распределялись на группы риска только в зависимости от локализации рецидива. Программы химиотерапии для лечения рецидивов ОЛЛ были разработаны с учётом знаний, полученных в ходе лечения первичных больных с ОЛЛ как по протоколам серии ALL-BFM, так и по другим международным протоколам, а также с учётом мирового опыта прове­дения интенсивной химиотерапии в онкологии. В основе лечения лежало при­менение двух различных высокодозных комбинаций цитостатиков - терапев­тических элементов (блоков), чередующихся друг с другом с интервалом в 2-3 недели от начала одного до начала другого. Каждый блок химиотерапии вклю­чал в себя высокие дозы метотрексата (HD МТХ) в сочетании с 4-5 другими химиопрепаратами, так называемые терапевтические элементы R1 и R2. В ис­следовании ALL-REZ BFM 90 был добавлен новый терапевтический элемент R3 с использованием высоких доз цитозара. Основные результаты этих исследо­ваний опубликованы. Было установлено следующее:

1. Важнейшими факторами, определяющими прогноз, при первом рецидиве ОЛЛ являются временная точка возникновения рецидива по отношению к инициальному диагнозу ОЛЛ и к моменту окончания поддерживающей терапии (очень ранний, ранний и поздний), локализация (изолирован­ный костномозговой, экстрамедуллярный и комбинированный) и иммуно-фенотип, лейкемических клеток. В зависимости от момента возникновения 10-летняя выживаемость со­
ставляет: при позднем рецидиве - 38%, при раннем - 17%, при очень ран­
нем - 10%.В зависимости от локализации 10-летняя выживаемость составляет при
экстамедуллярном рецидиве - 44%, комбинированном - 34%, изолиро­
ванном костномозговом - 15%.

2. При рецидиве Т-клеточного ОЛЛ долгосрочная выживаемость составляет
9%, при рецидиве ОЛЛ с любым другим иммунофенотипом - 26%.

3. Различий в результатах лечения при использовании разных режимов при­
менения HD МТХ (1грамм/м² за 36 ч. против 5 грамм/м² за 24 часа) не
обнаружено.

4.Введение терапевтического элемента R3 (высокие дозы цитозара) в ис­
следовании ALL-REZ BFM 90 не улучшило результаты лечения.

7. Профилактическое краниальное облучение при изолированных поздних
костномозговых рецидивах достоверно увеличивает выживаемость на 20-
25%.

8. В исследовании ALL-REZ BFM 90 впервые было достоверно показано вли­
яние интенсивности проведения химиотерапии, а именно длительности
перерывов между блоками (между началом одного и началом следующе­
го за ним терапевтического элемента согласно протоколу не должно про­
ходить более 21 дня). У 66 пациентов с перерывом между первым и вто­
рым блоками менее 21 дня выживаемость составила 40%, а у 65 больных
с перерывом более 25 дней - 20%. Таким образом, интенсивность химио­
терапии определяется не только модификацией доз, но и плотностью про­
ведения терапевтических элементов.

Мультивариантный анализ результатов лечения более 1000 пациентов по протоколам ALL-REZ BFM 83-ALL-REZ BFM 90 показал, что стратификация на груп­пы риска и, соответственно, варианты терапии должны быть пересмотрены. Прежде всего, можно выделить небольшую группу больных с хорошим прогно­зом. Это - пациенты с поздними изолированными экстрамедуллярными реци­дивами, которые составляют не более 5-6% от всех больных (60 из 1188) с первым рецидивом ОЛЛ. Выживаемость в этой группе больных составила 77%. Это так называемая группа S1 в новом исследовании ALL-REZ BFM 95. С другой стороны, примерно 15% (175 из 1188) составляют пациенты группы неблагоп­риятного прогноза с ранними изолированными костномозговыми рецидивами (группа S3). От них необходимо отличать группу больных с особенно неблагоп­риятным прогнозом с очень ранними костномозговыми (изолированными и комбинированными) рецидивами и костномозговыми рецидивами Т-клеточно­го лейкоза (25% всех пациентов - 301 из 1188). Это - группа S4. Выживаемость в группах S3 и S4 составляет всего 1-4%. Хотя результаты лечения – одинаково плохие в обеих группах, значительные различия между двумя группами суще­ствуют в уровне достижения ремиссии и терапевтически обусловленной ле­тальности в периоде индукции. Если для группы S3 ремиссия достигается у 80% пациентов, то в группе S4, только у 50%. Помимо высокой частоты рефрактер­ных случаев и рецидивов очень много больных в группе S4, в отличие от группы S3, погибает от токсичности, связанной с терапией. В то же время в группе S3 низкая выживаемость связана с высоким уровнем повторных рецидивов и, со­ответственно, с короткой длительностью 2-ой ремиссии, редко превышающей 8 месяцев. Наиболее многочисленную группу представляют больные с промежу­точным прогнозом, с поздними изолированными и комбинированными костно­мозговыми рецидивами, с ранними экстрамедуллярными рецидивами и с экст­рамедуллярными рецидивами Т-клеточного лейкоза (652 из 1188 или 55% от всех пациентов). Это группа S2. Выживаемость больных в этой группе состав­ляет в среднем 36%, но может колебаться от 30% до 50%.

Эта стратификация на группы риска лежит в основе протокола ALL-REZ BFM 95. Основной терапевтической идеей данного исследования для пациентов групп S3 и S4 является более интенсивный тайминг химиотерапии в периоде индук­ции и уменьшение токсичности за счёт снижения суммарных дозовых нагрузок цитостатических препаратов. С этой целью была произведена замена первых двух терапевтических элементов R1 и R2 на менее интенсивные блоки F1 и F2 и отказ от терапевтического элемента R3. Основной идеей терапии пациентов с особо неблагоприятным прогнозом (S4) является попытка преодоления резис-тентности опухолевых клеток у части этих больных с помощью новых тестовых комбинаций цитостатиков, включающих такие препараты, как идарубицин и тиотепа. Высокодозная интенсивная химиотерапия у этих пациентов исключа­ется полностью. Решение о целесообразности продолжения химиотерапии пос­ле каждого терапевтического элемента принимается индивидуально в каждом конкретном случае.

Стратификация больных с рецидивами ОЛЛ на группы риска в соответствии с протоколом ALLREZ-BFM 95 представлена в таблице 118. ■

Таблица 118

Определение терапевтических групп S1-S4, в соответствии с терапевтическим протоколом ALL-REZ BFM 95 (Henze G. 1995)

Проводятся исследования по внедрению новых подходов к терапии рециди­вов ОЛЛ - ТКМ, иммунотерапия и т. д. Исследования группы БФМ показали, что для детей с поздним рецидивом оптимальным решением является полихимио­терапия, а ТКМ лучше проводить при раннем (суперраннем) или повторном ре­цидиве, при условии чувствительности опухоли к терапии, так как хорошие ре­зультаты при лечении поздних рецидивов полихимиотерапией имеют преиму­щество перед токсичностью режимов кондиционирования при ТКМ.

Перспективы

Каждый из современных протоколов лечения ОЛЛ ставит свои задачи, реше­ние которых вливается в общее международное течение по оптимизации тера­пии этого заболевания. Так, например, в итальянской версии протокола группы БФМ - AIEOP - исследователи оставили краниальное облучение только для детей с гиперлейкоцитозом более 100 000/мкл и с Т-клеточным вариантом ОЛЛ, до­бившись при этом адекватного контроля над возникновением нейрорециди-вов. Германо-австрийская группа БФМ обнаружила принципиальное значение раннего ответа (сокращения массы опухоли) на предфазу преднизолоном и интратекальным метотрексатом и ввела этот показатель в качестве одного из наиболее информативных прогностических факторов. Основным достижением терапии группы Children's Cancer Group (CCG) США явилось то, что интенсифи­кация лечения для пациентов среднего риска значительно улучшила результа­ты терапии - бессобытийная выживаемость - event-free survival (EFS) - воз­росла с 75 до 84%(р<0,01), а замена преднизолона на дексаметазон снизила количество нейрорецидивов и повысила общую выживаемость. В протоколах группы Dana-Farber Cancer Institute [DFCI] США внимание уделяется замене обычного краниального облучения на гиперфракционированное, что позволит уменьшить вероятность поздних осложнений. Также эта группа занимается про­блемой ангиогенеза лейкемии и возможности применения антиангиогенных агентов в терапии. В настоящей версии протокола в качестве одного из факто­ров риска исследуется тест на лекарственную чувствительность in vitro (метил-тиазол-тетразолиум - МТТтест) к основным антилейкемическим препаратам -преднизолону, винкристину, даунорубицину и L-аспарагиназе, который пока­зал свое прогностическое значение. Французские последователи протоколов группы БФМ (FRALLE) показали одинаковую эффективность применения высо-кодозного и среднедозного метотрексата для пациентов стандартного и сред­него риска и отсутствие влияния применения колониестимулирующих факто­ров на выживаемость. Северное Общество по детской гематологии и онколо­гии (Норвегия, Дания, Швеция - NOPHO) исследует прогностическое и клини­ческое значение определения минимальной резидуальной болезни в процессе лечения ОЛЛ, а также оптимизацию поддерживающей терапии по фармаколо­гическим параметрам - измерению концентрации метаболитов б-меркаптопу рина и метотрексата. Pediatric Oncology Group (POG) (США) фокусирует свое внимание на минимализации терапии у детей с хорошими инициальными про­гностическими факторами - лейкоцитозом менее 50 000/мкл, возрастом от 1 до 9 лет, ДНК-индексом >1,16,трисомией 4 и 10 хромосом - которые составля­ют 20% от В-линейного ОЛЛ и имеют выживаемость 95%. St. Jude Children's Research Hospital (SICRH) (США) предлагает индивидуализировать терапию в зависимости от клиренса цитотоксических препаратов. Общей тенденцией яв­ляется уменьшение токсичности проводимой терапии, например, сокращение группы пациентов, нуждающихся в краниальном облучении за счет интенсив­ной интратекальной и системной терапии. Все исследователи предлагают свои варианты лечения пациентов высокого риска: от введения высокодозного ци-тозара у детей до 1 года, до аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) для всех детей с неблагоприятными прогностическими характеристиками

Дата добавления: 2014-07-30; просмотров: 600; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!