Студопедия

Главная страница Случайная лекция

Порталы:

БиологияВойнаГеографияИнформатикаИскусствоИсторияКультураЛингвистикаМатематикаМедицинаОхрана трудаПолитикаПравоПсихологияРелигияТехникаФизикаФилософияЭкономика






Апоптоз

Читайте также:
  1. ДИСТРОФИЯ НЕКРОЗ АПОПТОЗ
  2. НЕКРОЗ И АПОПТОЗ
  3. НЕКРОЗ и АПОПТОЗ

Апоптоз часто называют «программируемой клеточной смертью», однако в настоящее время показано, что апоптоз – лишь один из вариантов программируемой клеточной гибели, существуют и другие, в частности, аутофагия.

Апоптоз – наиболее изученная форма программируемой клеточной гибели, и представляет собой нормальное физиологическое явление, необходимое для функционирования тканей взрослого организма, и для формирования органов в эмбриогенезе. Так, в течение суток у человека апоптозу подвергается 5х10^11 клеток крови, взамен которых из органов кроветворения поступают новые клетки.

Иммунная система использует механизм апоптоза для разрушения инфицированных вирусами клеток и поврежденных клеток, которые могут представлять опасность для организма в целом. Повреждения ДНК также могут вызывать апоптоз, элиминируя т.о. потенциально опасные мутации.

В эмбриогенезе апоптоз элиминирует промежуточные эмбриональные органы.

Апоптоз имеет свои морфологические характеристики, позволяющие отличать его от гибели клеток вследствие повреждений путем некроза. В процессе апоптоза происходит фрагментация ДНК между нуклеосомами, хроматин конденсируется, ядро приобретает характерный вид с «полулуниями» гомогенного хроматина очень высокой электронной плотности. Затем происходит фрагментация ядра, после чего клетка сморщивается и распадается на фрагменты. Фрагменты фагоцитируются макрофагами и окружающими клетками, происходит элиминация клетки из ткани. Т.е., при апоптозе главным морфологическим процессом является уплотнение ядра, конденсация хроматина и фрагментация ядра, а при некрозе – набухание, отек и разрыв клетки.

Несмотря на яркую микроскопическую картину апоптоза в световом и электронном микроскопе, при изучении апоптоза целесообразно использовать иммуногистохимическое выявление специфических апоптозных белков.

В настоящее время признается два пути индукции апоптоза – «внешний» посредством взаимодействия специфических сигналов, несущих Fas/Fas участки, и «внутренний» митохондриальный путь, индуцируемый внутренними факторами, когда активируются каспазы и выходит в цитоплазму цитохром-с. Биохимические параметры апоптоза достаточно хорошо изучены, выявлено огромное количество участвующих в апоптозе молекул, однако биологическое значение того или иного варианта не установлено.

Изучение генетических механизмов апоптоза у нематоды С. elegans выявило центральную роль генов ced-3, ced-4 и ced-9 в контроле программы апоптоза на клеточном уровне. Гомолог гена ced-9 у млекопитающих – онкоген Bcl-2 (“B-cell Lymphoma”), семейство Bcl-2 содержит более 20 членов. Исследование гена ced-3 выявило семейство из 18 cysteinyl aspartate proteases, и дало термин “caspases” («каспазы»). Каспазы регулируют и осуществляют апоптоз путем кливиджа более 400 субстратов, принимающих участие в различных метаболических процессах в клетке, а также в развитии организма в целом, в реакциях воспаления, дегенеративных заболеваниях и канцерогенезе.

Молекулярные события при развитии апоптоза зависят от многих факторов, но в целом выделяют два основных механизма апоптоза. Начало апоптоза – активация инициирующей каспазы-8, которая может вызываться двумя путями: (1) сигналом, пришедшим извне и воздействующим на «рецепторы смерти», и (2) так называемым «клеточным стрессом» - внутренними повреждениями клетки. При этом каспаза-8 вызывает активацию эффекторных каспаз посредством белка Bid, принадлежащего к семейству белков Bcl-2. При реализации механизма 1 инициирующая каспаза-8 непосредственно активирует эффекторные каспазы, главным образом, каспазу 3. В случае второго механизма, белок Bid вызывает нарушение проницаемости мембран митохондрий и выход в цитоплазму цитохрома с. В цитозоле цитохром с связывается с активирующим апоптотическую протеазу фактором Apaf-1, формируется мультимерный комплекс, называемый «апоптосома», который активирует каспазу-9, взаимодействующую с каспазой-3. Эффекторные каспазы (каспаза-3) завершают цепь событий, приводящих к гибели клеток.



Важным элементом изменений клеток в процессе апоптоза является нарушение асимметрии липидов в плазматической мембране и, как следствие, появление на поверхности плазматической мембраны фосфатидилсерина (ФС), который в норме находится во внутреннем листке фосфо-липидного бислоя. Это явление используют для детекции апоптоза, поскольку с ФС могут связываться меченые молекулы, наиболее часто используется анексин. Экспрессия ФС считается ранним звеном апоптоза, однако, однозначных доказательств этого явления нет.

Вариантов развития апоптоза очень много, описаны его различные модификации, когда не выявляются «типичные» молекулярные события, поэтому зачастую основным критерием идентификации апоптоза является морфология ядра и клетки.

Белки семейства Bcl-2 регулируют и модулируют про- и анти-апоптотические сигналы в различных клеточных структурах, активацию каспаз, и, в конечно итоге, «отвечают» за принятие решения о гибели клетки. Белки этого семейства не только регулируют развитие апоптоза, вызывая выделение цитохрома с, но и выполняют множество регулирующих функций в здоровой клетке. Так, показано их участие в поддержании гомеостаза ЭПР, контроле целостности генома в ядре, реализации сигналов в синапсах, а также в регуляции деления митохондрий и клеточного метаболизма.

В 2009 г. комитет по номенклатуре гибели клеток (Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD)) опубликовал рекомендации по использовании различных терминов, связанных с гибелью клеток.

Признак Апоптоз Некроз
Индукция Активируется физиологическими или патологическими стимулами Различная в зависимости от повреждающего фактора
Распространенность Одиночная клетка Группа клеток
Биохимические изменения Энергозависимая фрагментация ДНК эндогенными эндонуклеазами. Лизосомы интактные. Нарушение или прекращение ионного обмена. Из лизосом высвобождаются ферменты.
Распад ДНК Внутриядерная конденсация с расщеплением на фрагменты Диффузная локализация в некротизированной клетке
Целостность клеточной мембраны Сохранена Нарушена
Морфология Сморщивание клеток и фрагментация с формированием апоптотических телец с уплотненным хроматином Набухание и лизис клеток
Воспалительный ответ Нет Обычно есть
Удаление погибших клеток Поглощение (фагоцитоз) соседними клетками Поглощение (фагоцитоз) нейтрофилами и макрофагами

 

 


<== предыдущая страница | следующая страница ==>
Гибель клеток | Гибель клетки путем аутофагии

Дата добавления: 2014-08-04; просмотров: 571; Нарушение авторских прав


lektsiopedia.org - Лекциопедия - 2013 год. | Страница сгенерирована за: 0.003 сек.