Токсикокинетика

Токсикокинетика - раздел токсикологии, изучающий «траекторию» прохождения ксенобиотика через организм.

Основными этапами кинетики ксенобиотика являются 1) аппликация «нанесение» вещества на барьерные ткани организма (кожу, слизистые, альвеолы); 2) резорбция - поступление вещества в кровь или лимфу; 3) рас­пределение ксенобиотика во внутренних средах организма; 4) метаболизм биотрансформация ксенобиотика и 5) элиминация - процесс удаления ксено­биотика и его метаболитов.

Основные пути поступления токсичных химических веществ в ор­ганизм можно свести к следующим в~ариантам:

1) через желудочно-кишечный тракт:

- алиментарно - через слизистую желудка или кишечника с заражен­ной водой и пищей;

- сублингвально;

- ректально;

2) ингаляционный:

- через аэрогематический барьер;

- интраназально;

3) через кожу:

- перкутанно - через неповрежденную кожу;

- через раневую или ожоговую поверхность;

4) парентеральный:

- подкожно, внутрикожно;

- внтримышечно;

- внутривенно.

Перечисленные пути поступления различаются, по крайней мере, сле­дующими аспектами: «защитными» свойствами барьера, на который аппли- цировано вещество, площадью «всасывающей поверхности» (табл. 1) и про­хождением ксенобиотика после резорбции через печень.

Таблица 1

Наибольшим поражающим действием обладают вещества, поступаю­щие ингаляционно через аэро-тематический барьер. Легкие имеют гигант­скую суммарную площадь альвеол, альвеолярно-капллярный барьер эволю- ционно предназначен для «большой пропускной способности» некрупных молекул, после резорбции токсикант, минуя печень, поступает в головной мозг. При алиментарном поступлении вещества должны преодолеть защит­ный барьер слизистой пищеварительного тракта, а после всасывания в кровь по системе портальной вены ксенобиотик сначала поступает в печень, где, как правило, его активность частично снижается, и лишь после этого распре­деляется во внутренних средах.

^Свойства вощества определяют его возможные пути поступления в организм. Физико-химические свойства вещества относятся к числу важней­ших свойств, определяющих токсикокинетику:

1) агрегатноё состоя11ие как интегральная характеристика физических свойств вещества. Любое вещество может находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии в зависимости от условий окружающей среды (тем­пературы, давления). Агрегатное состояние - это то состояние, в котором вещество находится при нормальных условиях (20 С, 760 мм рт.ст.) Способ­ность ксенобиотика к аппликации и резорбции во многом определяются агре­гатным состоянием. Так, газы, пары, мелкодисперсные аэрозоли поступают в организм через легкие, жидкости - через желудочно-кишечный тракт и при определенных условиях - через кожу.

2) растворимость вещества воде и липидах - коэффициент распределе­ния в системе "масло/вода", или так называемый, коэффициент Овертона- Мейера. Этот показатель влияет на способность соединений преимуществен­но накапливаться в соответствующей фазе защитных барьеров: жирораство­римые накапливаются в липидах мембран, а водорастворимые - в водной фа­зе - в межклеточной и внутриклеточной жидкости. Жирорастворимые (ли- пофильные) ксенобиотики могут проникать через защитные барьерные тка­ни: кожу и слизистые, а водорастворимые вещества такой способностью практически не обладают.

3) размер молекулы вещества обратно пропорционален скорости по­ступления вещества через барьеры. Так, молекула оксида углерода, (угарного

газа) практически мгновенно проникает в организм через легкие и вызывает отравление, а молекуле ботулотоксина с массой более 150000 Д для этого требуются часы.

4) наличие заряда в молекуле ксенобиотика снижает прохождение ве­ществ через барьеры: заряженные молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей.

Метаболизм или процесс биотрансформации ксенобиотика - фер- ментатйвНБГй~Т1роцесс превращения вещества, поступившего в организм, в форму, удобную для элиминации (экскреции).

Согласно современной концепции условно выделяют 2 фазы метабо­лических превращений ксенобиотика:

- I фаза - ферментативные процессы окислительной, восстановитель­ной либо гидролитической трансформации молекулы;

- II фаза - ферментативное соединение (конъюгация) продуктов био­трансформации (метаболитов) с естественными (эндогенными) «комплексо- образователями»: глюкуроновой кислотой, желчными пигментами, глутатио- ном, сульфатами и проч. для обеспечения экскреции метаболитов.

В организме для абсолютного большинства чужеродных веществ су­ществует единый универсальный путь биотрансформации. Основными энзи­мами, активирующими процессы биотрансформации первой фазы выступают цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450) и флавин- содержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО). Эти энзимы лока­лизованы в гладком эндоплазматическом ретикулуме клетки, поэтому они получили также название «микросомальные энзимы».

Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образу­ются промежуточные продукты (метаболиты), обладающие более высокой биологической активностью, чем исходный ксенобиотик. Такой процесс ток- сификации или биоактива1(ии в результате метаболизма получил название «летального синтеза». Примерами «летального синтеза» могут служить от­равления некоторыми «суррогатами алкоголя»: метанолом, этиленгликолем. Умеренно токсичные вещества, окисляясь алкогольдегидрогеназой печени, превращаются в высокотоксичные метаболиты (формальдегид, щавелевую кислоту), что и обусловливает неблагоприятный исход острого отравления.

Для летучих соединений основным путем экскреции является удаление /' с выдыхаемым воздухом (через легкие). Метаболиты ксенобиотиков , а не­редко и сами вещества неизменном виде выделяются через почки, печень, в меньшей степени - через слизистую желудочно-кишечного тракта, кожу и ее придатки.

Для целого ряда веществ характерен процесс «гепато-интестинального цикла»: вещество (или его метаболиты) выделяются с желчью в просвет тон­кой кишки, где происходит повторная резорбция. В этом - причина нередких рецидивов резкого ухудшения состояния больных с острыми отравлениями после короткого периода благополучия.

Количественная характеристика токсикокинетики. В подавляющем большинстве случаев элиминации вещества может быть описана экспонен­циальной зависимостью "концентрация-время" (рис. 2). При преобразовании этой зависимости в полулогарифмическую шкалу "In концентрации - время" концентрация вещества в плазме снижается пропорционально времени (по нисходящей прямой), что описывается как кинетическое уравнение 1-го по­рядка.

Рисунок 2. Зависимость концентрации (С) вещества в плазме крови от времени (t), про­шедшего с момента внутривенного введения (схема). Со - начальная концентрация вещества при его внутривенном введении.

Периодом полуэлиминации (tia) называется время, в течение которого элиминирует половина поступившего в организм количества токсиканта. Пе­риод полуэлиминации зависит от скорости метаболизма и экскреции ксено­биотика. Зная период полуэлиминации, просто оценить время пребывания вещества в организме: при парентеральном (внутривенном) поступлении ве­щества это время приблизительно составляет 5t_1/2. Через этот промежуток времени в организме остается не более 3% от введенного количества токси­канта (Куценко С.А., 2004).

Дата добавления: 2014-11-06; просмотров: 541; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!