Токсикокинетика. Токсикодинамика

Токсикокинетика. ФОС могут проникать в организм через кожу, инга- ляионно, через желудочно-кишечный тракт. При применении ФОВ в виде аэ­розоля основным путем поступления является ингаляционный, однако воз­можно попадание яда в организм через кожу и слизистые оболочки. Следова­тельно, в очаге поражения должны применять не только фильтрующий про­тивогаз, но и средства защиты кожи.

В патогенезе интоксикаций ФОС ведущее место занимают нарушения функций ЦНС. Поэтому способность яда проникать через гематоэнцефаличе­ский барьер (ГЭБ) во многом будет определять характер и выраженность этих нарушений. Большинство ФОС имеют высокий коэффициент распреде­ления в системе «масло-вода» (коэффициент Овертона-Мейера), быстро пре­одолевают ГЭБ и угнетают ацетилхолинэстеразу мозга.

Токсикодинамика. Систематизированное описание всех вариантов ток­сического действия ФОС осуществил основоположник современной военной токсикологии Николай Васильевич Саватеев (1924 -2008).

Основные механизмы токсического действия ФОС представлены в таб­лице 10.

Таблица 10

Основные механизмы токсического действия ФОС

1. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНОЕ ДЕЙСТВИЕ:

1.1. Конкурентное необратимое угнетение активности холинэстеразы.

1.2. «Старение» холинэстеразы - необратимые конформационные изменения бел­ковой молекулы.

2. ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЕ НЕАНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНОЕ ДЕЙСТВИЕ:

2.1. Прямое холиномиметическое действие (преимущественно на М- холинорецспторы).

2.2. Холиносенсибилизирующее действие - повышение чувствительности преиму­щественно М-хо.пинорецепторов к ацетилхолину.

2.3. Холинолитическое действие (преимущественно, для Н-холинорецепторов).

3. НЕХОЛИНЕРГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ:

3.1. Нарушение межмедиаторного баланса, приводящие к нарушениям в нехоли- нергических медиаторных системах мозга.

3.2. Опосредованное мембранотоксическое действие.

3.3. Иммуносупрессивное действие

Рисунок 9. Схема взаимодействия ацетилхолинэстеразы с ацетилхолином (верхний рису- иок), зарином (средний рисунок), фосфорилитиохолином (нижний рисунок) (по н.В. Саватееву, 1987; С.А, Куценко, 2004).

Антихолинэстеразное действие ФОС основано на их способности фосфорилировать аминокислоту серин, входящий в активный центр холинэ­стеразы холинэргических синапсов (рис. 9).

«Сродство» ФОС к холинэстеразе необычайно высока и проявляется уже при концентрациях яда порядка 10"'" - 10 " М, т.е. в наномолярном диа­пазоне. При взаимодействии ФОС с холинэстеразой на первой стадии обра­зуется фермент-ингибиторный комплекс (фермент-ФОС). При этом катали­тическая активность фермента теряется. В последующем происходит фосфо- рилирование фермента. Оно заключается в формировании ковалентной связи между фосфором и гидроксилом серина. Осуществление такой атаки стано­вится возможным вследствие формирования на атоме фосфора дефицита электронов и некоторого положительного заряда. Величина положительного заряда при атоме фосфора была определена количественно. Оказалось, что этот показатель коррелироват с антихолинэстеразной активностью изучен­ных соединений. Образовавшийся комплекс отличается высокой прочно­стью: дефосфорилирование происходит очень медленно.

Инактивация холинэстеразы более выражена у ФОС. имеющих в своей молекуле четвертичный атом азота (например, Vx). Предполагается, что ка- тионная группировка яда за счет кулоновского взаимодействия сорбируется на анионном центре холинэстеразы по аналогии с ацегилхолином. Такие со­единения иногда называют бифункциональными ингибиторами холинэсте- раз.

В процессе ингибирования холинэстеразы ФОС возможность реакти­вации фермента убывает пропорционально времени угнетения. Это явление носит название «старение холинэстеразы». Считается, что в процессе старе­ния происходят конформационные изменения молекулы фермента, исклю­чающие как спонтанную, так и индуцированную реактивацию фермента. Ак­тивность восстанавливается пропорционально ресингезу фермента de-novo.

Холинергические неантихолинзстеразные эффекты могут быть свя­заны со способностью ФОС фосфорилировать активные участки холиноре- цептора, поскольку и ацетилхолинэстераза, и холинорецепторы взаимодейст­вуют с одним и тем же субстратом - ацетилхолином. Холинорецепторы, как и ацетилхолинэстераза, могут стать мишенью для ФОС. В соответствии с об­щепринятыми представлениями, вариантами неайтихолинэстеразного дейст­вия ФОС являются холиносенсибилизирующее, холиномиметическое и хо- линолитическое действия. Считается, что прямое холиномиметическое дей­ствие характерно для М-холинорецепторов. Холиносенсибилизирующее дей­ствие - повышение чувствительности М-холинорецепторов к ацетилхолину - также приводит к холиномиметическому действию. Холинолитическое дей­ствие считается характерным для нервно-мышечной передачи, т.е. для Н- холинорецепторов. Между холиномиметически и холинолитическим дейст­вием ФОС на рецепторы противоречие кажущееся. Образно можно сравнить рецептор с клавишей. Но рецептор - это клавиша пианино, а не клавиша ор­гана. Длительное «давление» на клавишу не дает длительного звучания, звук постепенно гаснет, но рецептор остается оккупированным и не способен от­вечать на действие ацетилхолина. Миметическое действие сменяется литиче- ским.

Нехолинергические эффекты антихолинэстеразных ядов.

Нарушения нехолинергических нейромедиаторных систем. Дисфунк­ция холинергических нейромедиаторных систем, несомненно - основа пато­генетических нарушений, сопровождающих интоксикацию антихолинэсте- разными ядами. Однако при воздействии ингибиторов холинэстеразы наблю­даются значительные изменения в нехолинергических медиаторных систе­мах. Эти изменения возникают как результат нарушения межмедиаторного баланса, прежде всего, в ЦНС. Воздействие ФОС сопровождается наруше­ниями содержания в мозге норадреналина, дофамина, серотонина, нейроме­диаторных аминокислот, ГАМК, нейропептидов.

Таблица 11

Периферические и центральные эффекты антихолинэстеразных ядов

I. Периферические мускариноподобные эффекты:

- бронхоспазм;

- бронхорея;

-брадикардия; - саливация;

- усиление моторной и секреторной функции ЖКТ;

- миоз, спазм аккомодации;

- усиление потоотделения;

II. Периферические никотиноподобные эффекты:

- мышечные подергивания;

- параличи - в подостром периоде (развитие нервно- мышечного блока);

III. Центральные мускариноподобные эффекты:

- судорожный синдром;

- гипокинезия и каталепсия;

- тремор (возбуждение Н-холинергических структур лимбической системы мозга);

- нарушения сознания (психоз - при средней степени тяжести, кома - при тяжелых отравлениях).

ФОС изменяют активность ряда ферментов: трипсина, тромбина, липа­зы, аладолазы, нейротоксической эстеразы, АТФ-азы и др. Интоксикация ФОС сопровождается усилением перекисного окисления липидов мембран, что обусловливает опосредованное (непрямое) иембранотоксическое дейст­вие антихолинэстеразных ядов.

Отравления ФОС нередко сопровождаются инфекционными осложне­ниями: пневмониями, ангинами, ОРЗ, бронхитами и т.д. Это свидетельствует ⁰ выраженном угнетении иммунитета. Возможной причиной этого явления является ингибирование эстераз иммунокомпетентных клеток.

Итак, анализ механизмов токсического действия антихолинэстеразных ядов показывает, что основным механизмом, безусловно, является ингибиро- вание ацетилхолинэстеразы синапсов. По мере ингибирования активности ацетилхолинэстеразы во всех холинергических синапсах начинает накапли­ваться ацетилхолин. Это приводит к возбуждению постсинаптических М- и Н-холинергических структур. Соответственно, выделяют мускарино- и нико- тиноподобное действие ФОС. При этом М-холиномиметическое действие определяется преимущественно антихолинэстеразным эффектом ядов (не­прямое холиномиметическое действие), а Н-холиномиметичечское - сенси­билизацией Н-холинорецепторов (табл. 11). Однако при купировании прояв­лений острейшего и острого периодов интоксикации все большее значение приобретают нарушения структуры биологических мембран, изменения межмедиаторных взаимоотношений. Учет перечисленных изменений необ­ходим для совершенствования методов профилактики и лечения острых по­ражений антихолинэстеразными ядами.

Дата добавления: 2014-11-06; просмотров: 624; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!