Программа лечения

1. Организация режима, питания.

2. Полихимиотерапия (ПХТ) различных вариантов ОЛ в комбинации с радиотерапией и трансплантацией костного мозга при рефрактерных к ПХТ вариантах, лечение в ремиссии и при рецидивах.

3. Сопроводительная терапия.

4. Осложнения и их лечение.

5. Деонтологические аспекты.

1. Организация режима и питания.

При лечении лейкоза желательно помещать детей с родителями в отдельные боксы или палаты, соблюдая все меры асептики и антисептики. Режим больного определяется его состоянием и гематологическими показателями (постельный, полупостельный, тренирующий).

Оптимальное полноценное питание является интегрированной частью лечения лейкозов. Эти диетические подходы следует соблюдать и после выписки ребенка из стационара. Врач должен разъяснить родителям больного ребенка, а старшим детям непосредственно необходимость правильного питания. Рекомендуется, с учетом наклонностей семьи и переносимости ребенком отдельных блюд, питание в пределах стола № 5 (по Певзнеру) с гарантированным приемом в первую очередь максимальной возрастной нормы белка в легкоусвояемой форме, жиров (половина – растительных) и углеводов (преимущественно в виде каш, овощей и фруктов). Рекомендуется хлеб из цельномолотого зерна, орехи. Сладости разрешаются в умеренном количестве.

Для выведения ксенобиотиков в водятся в питание: а) продукты, обладающие свойствами неспецифических сорбентов (морковь, слива, облепиха, черная смородина, вишня, бобовые, тыква, кабачок, дыня); б) пектиносодержащие продукты (яблоки, цитрусовые, свекла, черная смородина, соки с мякотью, слива, персики, тыква); в) продукты, имеющие в своем составе гемоцеллллюлозу (отруби, хлеб грубого помола, гречневая каша).

2. Принципы современной химиотерапиистроятся на основе свойства лейкозных бластов быстро и активно делиться. Создавая помеху митозу клеток: подавляя синтез ДНК и РНК, а также удаляя из организма или блокируя ряд необходимых для деления клеток веществ, - удается тормозить митоз лейкозных бластов. Недостатком применяемых препаратов является низкая их избирательность и наличие побочного действия на быстро, сходно с опухолевыми, пролиферирующие клетки, ткани и органы: на клетки нормального кроветворения, быстро пролиферирующий эпителий тонкого кишечника, ткань печени и поджелудочной железы, что приводит к ряду осложнений.

Противолейкозные химиопрепараты делятся на шесть групп: антиметаболиты, алкилирующие соединения, алкалоиды растений, ферментные препараты, противоопухолевые антибиотики и гормоны.

I. Антиметаболиты:

- метотрексат – антагонист фолиевой кислоты, необходимой для митоза клеток;

- 6-меркаптопурин (6-МКП) – антагонист пурина, необходимого для синтеза нуклеопротеидов;

- цитозинарабинозид (цитозар) - аналог пиримидина, препятствующий превращению цитидина в дезоксицитидин.

II. Алкилирующие соединения:

1) циклофосфан (циклофосфамид), 2) миелосан, 3) миелобромол, 4) производные нитрозомочевины.

III. Растительные алкалоиды:

- винкристин;

- этопозид (вепезид).

IV. Ферментный препарат L-аспарагиназа разлагает аспарагин, необходимый для синтеза протеина в лейкозной клетке.

V. Противоопухолевые антибиотики – рубомицин, даунорубицин.

VI. Глюкокортикоиды.

Современные схемы (протоколы, программы) полихимиотерапии лейкозов включают вышеперечисленные препараты в различных комбинациях.

Программа лечения ОЛЛ включает:

- индукцию ремиссии;

- консолидацию;

- профилактику нейролейкоза;

- поддерживающую терапию.

Лечение начинается с преднизолоновой профазы. Доза преднизолона – 60 мг/м^2* – 4 недели. В первый же день лечения эндолюмбально вводится метотрексат (от 6 до 12 мг в зависимости от возраста) и затем еще 4 введения через каждые две недели. Если же обнаруживаются бласты в спинномозговой жидкости, то он вводится еженедельно, вместе с цитозаром и преднизолоном. С восьмого дня лечения еженедельно внутривенно вводятся винкристин 1,5 кг/м² и рубомицин 30 мг/м² – четыре недели. С 12 дня раз в три дня внутривенно 8 раз вводится L-аспрагиназа, на этом первая часть I протокола заканчивается. Затем проводится вторая часть I протокола – больной получает 6-МКП – 60 мг/м² в сутки внутрь, с 36 по 63 день лечения циклофосфан вводится в первый и последний день этой части протокола – по 1000 мг/м² внутривенно, и цитозар по 75 мг/м² в сутки внутривенно в виде четырехдневных блоков с перерывами по три дня – всего четыре блока. Далее, протокол М начинается через две недели после окончания протокола I – при условии восстановления показателей крови и хорошем общем самочувствии больного. Протокол предполагает прием 6-МКП по 25 мг/м² восемь недель, длительная (36 часов) инфузия 1 г/м² метотрексата на 8, 22, 36 и 50 день лечения, а на 42, 48 и 54 час от начала введения метотрексата назначается лейковорин (расчет его дозы проводится в зависимости от уровня метотрексата в сыворотке крови больного). Каждые две недели эндолюмбально продолжает вводиться метотрексат (четыре инъекции) как профилактика нейролейкоза. Через две недели после М-протокола проводится протокол II, который представляет собой укороченный, несколько модифицированный вариант протокола I. При хорошем клиническом состоянии с 38 дня II протокола начинается облучение головы в дозе 12-24 Гр в зависимости от возраста (с целью «санации» ЦНС от бластов).

После окончания активной терапии ребенок переводится на поддерживающую терапию, которая проводится в течение двух лет. Она состоит из следующих препаратов:

6-МКП – 50 мг/м² внутрь, ежедневно.

Метотрексат – 20 мг/м² внутрь, 1 раз в неделю.

Программа лечения ОнЛЛ (ОМЛ-БФМ-87), включает:

Индукция ремиссии – цитозар (цитозинарабинозид) внутривенно в течение 48 ч, в дозе 100 мг/м² в сутки, с утра первого дня до утра третьего дня и далее 12-кратное введение цитозара в дозе 100 мг/м² в течение 30 мин, с утра третьего дня до вечера восьмого дня; даунорубицин внутривенно в течение 30 мин, в дозе 30 мг/м² каждые 12 часов, дни 3-5-й; вепезид внутривенно в течение часа утром в дозе 150 мг/м², дни 6-8-й; эндолюмбально цитозар в первый день (до 1 года – 20 мг; 1-2 года – 26 мг; 2-3 года – 34 мг; старше трех лет – 40 мг). На 15-й день выполняется стернальная пункция и при резком угнетении гемопоэза лечение прекращается до его восстановления.

Консолидация – преднизолон внутрь ежедневно в дозе 40 мг/м² с 1 по 28 день с по

следующей отменой в течение 9 дней; 6-тиогуанин внутрь 60 мг/м² 1-28-й дни; винкристин внутривенно струйно в дозе 1,5 мг/м² в 1, 8, 15, 22-й дни; адриамицин внутривенно в течение часа в дозе 30 мг/м² в 1, 8, 15, 22-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м² в 3-6-й, 10-13-й, 17-20-й, 24-27-й дни; цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й, 15-й дни. Это I фаза консолидации и после короткого (несколько дней) перерыва (до

*- все химиопрепараты для лечения лейкозов назначаются не на килограмм массы, а из расчета на м² поверхности тела.

восстановления угнетенного гемопоэза) начинается фаза II – 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м² внутрь ежедневно с 29-го по 43-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м² в дни 31, 32,

33, 34-й, перерыв три дня, затем – на 38, 39, 40, 41-й дни, и циклофосфан внутривенно капельно в течение часа в дозе 500 мг/м² в дни 29-й и 43-й; цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29-й и 43-й день. Интенсификация I и II включает 3-часовое введение цитозара в дозе 3 г/м² каждые 12 часов с утра 1-го дня до вечера 3-го дня; вепезид внутривенно в течение часа 125 мг/м² в сутки, за час до введения цитозара в дни 2-5-й.

Поддерживающая терапия начинается после окончания блока интенсификации II и включает: 6-тиогуанин – 40 мг/м² внутрь ежедневно, цитозар – 4 - мг/м² подкожно каждые 4 недели в течение 4 дней подряд (при числе лейкоцитов более 2000 в мкл-100% дозы, от 1000 до 2000 в мкл-50% дозы, а при менее 1000 в мкл - препарат не назначается). В этот период рассматривается вопрос о трансплантации костного мозга.

Промиелоцитарный миелолейкоз (ПМЛ) в настоящее время излечивается с помощью all-транс-ретиноевой кислоты (ATRA), которая способствует дозреванию бластных клеток. Назначается она после выведения больного из кризиса ДВС-синдрома (переливание свежезамороженной плазмы, гепарина в дозе 200 ЕД/кг в сутки, раздели дозу на четыре введения – под кожу живота – или титрованием внутривенно, плазмаферез, инфузионная терапия).

ATRA назначается в дозе 45 мг/м² в сутки (в два приема) во время еды – до полной ремиссии (не более 90 дней). Затем проводятся два курса химиотерапии консолидации: цитозар 10 мг/м² часовой - инфузией каждые 12 час 1-7-й дни – всего 14 доз, и рубомицин 60 мг/м² 30-минутной инфузией один раз в сутки 1-3 дни – всего три дозы. Перерыв между курсами – 7-10 дней – до восстановления гранулоцитов до 1000 клеток в 1 мкл и тромбоцитов до 100 000 клеток в 1 мкл крови. После этого проводится еще курс интенсификации этими же препаратами. Критерии начала консолидации 2 и интенсификации – полное восстановление гемопоэза: Нв > 90 г/л, тромбоциты - > 100 000 /мкл, гранулоциты > 1500/мкл крови. При выявлении нарушений сократительной функции левого желудочка (фракция выброса < 46%, фракция укорочения < 25%), перед консолидацией 2 рекомендовано применение кардиоксана в дозе 150 мг/м2 перед каждым введением рубомицина. При проведении курса интенсификации применение кардиоксана обязательно. При выявлении нарушений функции левого желудочка рубомицин заменяется на митоксантрон в дозе 10 мг/м² на введение и вводится всего две его дозы в дни 3 и 4-й.

Все больные без инициального поражения ЦНС получают 5 эндолюмбальных введений цитозара в возрастной дозировке: до начала лечения, перед каждым курсом химиотерапии и после выхода из аплазии после интенсификации. Краниальное облучение не проводится. При наличии инициального поражения ЦНС (цитоз > 5/мкл при наличии бластов или эпидуральная хлорома) эндолюмбально вводится цитозар + метотрексат в возрастных дозировках (см «Программа лечения ОнЛЛ, индукция ремиссии»). При плохой переносимости эндолюмбальных введений показано введение 2 мг дексаметазона. Пункции проводятся один раз в неделю до санации ликвора, далее – перед курсами химиотерапии, после чего проводится лечебное краниальное облучение в дозе 24 Гр (18 Гр – для детей 2-3 лет, 12 Гр – для детей 1-2 лет), на фоне которого проводится еще 3 эндолюмбальных введения препаратов. Всего при инициальном нейролейкозе проводится 9-10 люмбальных пункций.

В лечении ХМЛ руководствуются теми же принципами, что и ОЛ.

Ремиссия.К полной ремиссии относят состояния, при которых в пунктате костного мозга обнаруживается на более 5% бластных клеток, или общее количество лимфоидных клеток менее 20%, из них бластных клеток менее 5%; в крови лейкоцитов не менее 1,5×10⁹/л (1500 в 1 мкл), а тромбоцитов – не менее 1×10¹²/л (100 000 в 1 мкл), внекостномозговые лейкозные пролифераты отсутствуют.

Однако, следует констатировать, что при достижении первой клинической ремиссии у ребенка с ОЛЛ остается не менее 10⁶-10⁹ лейкемических клеток, то есть полной «эрадикации» опухоли еще нет и химиотерапия в ремиссии должна продолжаться, как минимум, до трех лет.

Проведение современных программ лечения лейкозов позволяет достичь ремиссии у 95% всех детей с ОЛЛ. У 70-90% больных с ни-T, ни -В- клеточным вариантом ОЛЛ ремиссия длится пять лет, при варианте пре-В и В-вариантах, Т-клеточном ОЛЛ «переживают» пять лет 40-50% больных.

Рецидивы ОЛ наступают в первые два года после достижения I ремиссии. Однако, описаны случаи рецидива ОЛЛ и через много лет после достижения ремиссии.

2. Сопроводительная терапия.

При проведении вышеизложенных лечебных мероприятий следует соблюдать следующие условия:

1) при значительном снижении количество нейтрофилов (ниже 100-200 в 1 мкл крови) и тяжелых инфекционных или септических осложненная терапия лейкоза должна приостанавливаться;

2) начало терапии, учитывая закономерный массивный распад опухоли, должно сопровождаться введением жидкости (до 3-5 л на м² в сутки) с контролем диуреза, рН мочи, ионного состава крови и т.д.;

3) назначается аллопуринол по 10-20 мг/кг до восьмого дня;

4) при снижении уровня гемоглобина ниже 90 г/л переливается эритроцитарная масса;

5) в случае значительного снижения тромбоцитов в крови (менее 10×10⁹/л) и кровотечений показано переливание тромбоцитарной массы;

6) при признаках вирусной, бактериальной или грибковой инфекции назначаются антивирусные – ацикловир, ганцикловир, интрон; антибактериальные – цефалоспорины III или IV поколения, аминогликозиды последнего поколения, фторхинолоны и т.д.; антигрибковые – дифлюкан или амфотерицин «В»;

7) на весь срок химиотерапии назначаются сульфаниламиды для профилактики пневмоцистной пневмонии и нистатин для профилактики микозов.

8) сопроводительная терапия ОПЛ имеет следующие особенности:

- трансфузионная терапия. При наличии коагулопатии (гипофибриногенемии, признаки ДВС-синдрома) тромбоциты должны поддерживаться на уровне > 50 000/ мкл, после успешной циторедукции и купировании коагулопатии > 30 000/мкл. Применение свежезамороженной плазмы в целом не рекомендуется, однако оставляется на усмотрение лечащего врача;

- антифибринолитики. При наличии гипофибиногенемии рекомендуется назначение транексамовой кислоты (циклокапрон, трансамча) в дозе 40-50 мг/кг в сутки внутрь в 3 приема или внутривенной постоянно инфузией, или аминокапроновой кислоты 300 мг/кг в сутки внутрь в 3-4 приема или внутривенно на четыре введения или постоянной инфузией. Учитывая быстрое устранение фибринолиза при назначении ATRA, антифибринолитики должны быть, отменены после купирования гипофибриногенемии;

- гепарин в дозе 100 ЕД/кг или фраксипарин 75 антиХа ЕД/кг назначается постоянной инфузией в день назначения ATRA и продолжается до нормализации лейкоцитоза под действием ATRA или циторедукции при совместном применении ATRA и химиотерапии;

- при возникновении «синдрома ATRA» – гиперлейкоцитоза, легочных инфильтратов и гипоксемии назначается дексаметазон в дозе 20 мг/м² в сутки внутривенно на четыре введения. Оксигенотерапия и ИВЛ – по показаниям.

4.Осложнения и их лечение.

Инфекции – закономерное, типичное осложнение течения ОЛ как следствие развития первичного и вторичного иммунодефицитного синдрома (последствие цитостатической терапии – гранулоцитопения). Особенно опасна нейтропения с количеством нейтрофилов менее 500 в мкл. Считается, что при такой выраженности нейтропении на третьей неделе процент наслоения инфекционных осложнений приближается к 100%. Поэтому любые лихорадки у детей со столь выраженной нейтропенией – показание для активной противоинфекционной терапии (цефалоспорины III и IV поколения, меронем, имипинем, тазоцин, амикацин, нетромицин и др.), а при признаках грибковой или вирусной инфекции – противогрибковое и противовирусные препараты. На фоне комплексной цитостатической терапии переливания цельной крови опасны в плане заражения не только вирусами гепатита С, В, но и вирусами группы герпес – цитомегалии и др., грибами Сandida и др.

Следует помещать детей в отдельные боксы и палаты при строжайшем (!) соблюдении правил асептики и антисептики.

Осложнения цитостатической терапии.

Винскристин дает нейтротоксичность (невриты, параличи, атаксия, слепота), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, алопецию; рубомицин – кардиотоксичность (кардиомиопатия-тахикардия, трофические изменения ЭКГ, одышка, падение артериального давления); аспарагиназа –аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, поражения печени (липидоз), поджелудочной железы, в том числе кетоацидоз; циклофосфан – геморрагический цистит, токсический гепатит, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Важнейшими признаками цитостатической болезни являются угнетение нормального кроветворения (тяжелые гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии), поражения желудочно-кишечного тракта (стоматит, вызванный как цитостатиком, так и грибами, вирусами, бактериями), цитостатическая энтеропатия (с преобладанием явлений энтерита или колита), поражения печени (токсико-аллергический гепатит, гепатодистрофия), сердца (кардиомиопатия), легких (цитостатическая пневмония, пневмоцистная пневмония), почек (интерстициальные поражения, обтурация канальцев мочевой кислотой), нервной системы (энцефалопатия, проявляющаяся в виде синдрома апатии, возможно также развитие отека мозга), повышенный риск развития злокачественных опухолей.

С учетом тропности длительно применяемых цитостатиков и антиметаболитов к органам и тканям с активным митозом (эпителий ЖКТ, ткань печени, поджелудочная железа) необходим контроль процессов пищеварения, усвоения, деятельности печени и поджелудочной железы (копрограмма, биохимический анализ крови и т.д.). При их нарушении назначаются ферментные препараты (фестал, панзинорма, панкреатин), улучшающие пищеварение, гепатопротекторы (липоевая кислота, эссенциале, рибоксин), желчегонные средства (холосас, аллохол). Витамины-антиоксиданты Е, А, С. Способствует восстановлению пищеварения и применение белкового энпита, а в случае глубокой лейкопении – курса частичного парентельного питания (аминокислотные смеси, глюкоза).

Отдаленными последствиями облучения черепа могут быть трудности в учебе, эндокринопатии, включая гипотиреоз, задержку роста, а облучение яичек – нефертильность, которая может потребовать в перспективе даже назначение тестостерона.

При первых признаках осложнений цитостатической терапии лечение приостанавливается, проводится адекватная симптоматическая или корригирующая терапия.

5. Деонтологические аспекты очень важны при лечении ребенка, больного ОЛ, и беседах с его родителями. Учитывая психологическую и физическую травматичность современных схем лечения, важно подготовить ребенка и родителей к тем или иным процедурам. Родителям следует сообщить диагноз, как только он станет бесспорным, но одновременно вселять в них оптимизм, разъяснив возможности современной терапии, познакомить с научно-популярной литературой по этим вопросам. Необходимо быть очень внимательным к родителям, их вопросам.

Дата добавления: 2015-07-26; просмотров: 282; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!