Остеогенез несовершенный

Методики, используемые для выявления характера мутаций

Клонирование и секвенирование ДНК.

Клонирование ДНК – встраивание чужеродной ДНК в векторную молекулу ДНК и введение этой конструкции в бактериальные или эукариотические клетки. Векторная молекула представляет собой модифицированные плазмидные, фаговые, вирусные молекулы ДНК, обеспечивающие проникновение молекул экзогенной ДНК в клетки хозяина.

Секвенирование ДНК- определение нуклеотидной последовательности молекулы ДНК

Амплификация фрагментов ДНК с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). ПЦР- это выборочное копирование какого-либо участка ДНК in vitro, т.е., создание большого числа его копий

Анализ полиморфных сайтов рестрикции. Метод основан на идентификации мутаций, затрагивающих

сайты рестрикции, и включает ПЦР и последующую рестрикцию апмлифицированных фрагментов с

определением их длины методом электрофореза

Гибридизация химически модифицированных гетеродуплексных гибридов мРНК и кДНК. Метод основан на анализе гетеродуплексных гибридов мРНК и кДНК, образующихся при амплификации фрагмента ДНК, содержащего мутацию, расположенную в исходной матричной молекуле в компауде или гетерозиготном состоянии

- гибридизация ДНК- это образование двунитивой структуры ДНК за счет возникновения водородных связей между комплементарными нуклеотидами однонитивых молекул ДНК по правилу А-Т, Г-Ц.

SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism) – метод анализа конформационного полиморфизма

однонитевой ДНК, который основан на изучении электрофоретической подвижности амплифицированных и денатурированных ДНК, различающихся по пространственной организации молекул вследствие нуклеотидных замен.

Клинико-генетическая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в генах коллагена 1 типа

Коллаген 1 типа- это тример, состоящий из двух альфа-1 и одной альфа-2 цепей, гены которых картированы, соответственно на 17q21.3-q22, 7q1.3-q.22. Этот тип коллагена главный вид коллагена кожи, костей, связок, сухожилий, фасций, склер, сосудов, хориона, стромы органов.

(синонимы: синдром голубых склер, синдром Вролика-Лобштейна, синдром Ван дер Хуве)

Частота встречаемости у новорожденных – 7,2:

10 000, у пациентов с ортопедической патологией – от 1:1400 до 1:1000

Это генетически гетерогенная и фенотипически полиморфная патология.

Остеогенез несовершенный (ОН). Основные формы :

1. Перинатально-летальная форма – множественные переломы костей, возникающие внутриутробно либо непосредственно в родах, нарушение костеобразования черепа по типу «мембранозного», голубые склеры, синдром дыхательных расстройств, приводящий к гибели больного.

2-я форма- прогрессирующие деформации длинных трубчатых костей, аномалии зубов, голубые склеры (цвет которых с возрастом нормализуется) и отсутствие тугоухости.

3-я форма – рецидивирующие переломы длинных трубчатых костей, гиперподвижность суставов, голубые склеры, глухота, отсутствие патологии зубов 4-я форма – редко возникающие переломы , приводящие к деформации костей разной степени выраженности, значительная патология зубов, нормальный цвет склер.

Первые две формы наследуются по аутосомно-рецессивному типу, последние- по аутосомно-доминантному.

По срокам начала заболевания выделяют:

раннюю форму – Вролика. (переломы возникают внутриутробно или сразу после рождения)

позднюю форму – Лобштейна (переломы возникают только после того как ребенок начинает ходить)

Причины переломов – родовой акт, пеленание, одевание, массаж, игры ребенка, сопровождающиеся

незначительными травмами.

Клинический полиморфизм связан с с характером мутаций в генах, кодирующих альфа-1 и альфа-2 цепи

коллагена 1 типа

Наиболее тяжелые формы заболевания возникают при замене глицина на какую-либо другую аминокислоту, что вызывает нарушение формирования спиральной структуры и изменение стабильности коллагена 1 типа.

Нонсенс-мутации имеют относительно благоприятное течение ранней формы ОН.

Прогностически неблагоприятны мутации в коллагеновых генах, кодирующих аминокислотные последовательности у С-терминального конца белка. Эти мутации ведут к значительной дестабилизации

коллагеновой молекулы, а значит , к более выраженным фенотипическим нарушениям.

Мутации в гене CoL1 альфа2 благоприятнее, чем в гене CoL1 альфа1, т.к. мутантная альфа-2 цепь коллагена 1 типа включается только в 50% молекул, а мутантные цепи альфа-1 – в 75% молекул

Каждой семье присущ свой собственный дефект, семей, имеющих одну и туже мутацию очень мало.

Синдром Элерса- Данлоса

Синонимы: синдром Микерина-Элерса-Данлоса, синдром Черногубова, мезенхиматоз Легера, эластическая фибродисплазия, врожденная мезедермальная дисплазия, несовершенный десмогенез Русакова. Синдром Элерса- Данлоса (СЭД) - генетически гетерогенное заболевание, обусловленное разнообразными мутациями в генах коллагена или в генах, отвечающих за синтез ферментов, принимающих участие во внутри- и внеклеточном созревании молекулы коллагена

Клинически проявляется патологией кожи и опорно-двигательного аппарата, геморрагическим синдромом (положительный симптом «щипка», кровоточивость десен, слизистой носа, микрогематурия, маточные, желудочно-кишечные кровотечения, разрывы сосудов)

Клиника СЭД

- наличие глазной патологии (миопия, астигматизм, разрывы глазного яблока. роговицы, отслойка сетчатки)

- признаки поражения зубов (генерализованный парадонтоз, склонность к выпадению зубов из-за поражения периальвеолярного ложа).

С мутациями в гене CoL1 (коллагена 1 типа) связывают развитие двух подтипов СЭД 7 типа- 7-А и 7-В Клинически эти варианты проявляются нанизмом, скелетными дисплазиями, выраженной гипермобильностью суставов, подвывихами тазобедренных, коленных, локтевых и голеностопных суставов, умеренной гиперрастяжимостью кожи и склонностью к кровоизлияниям

Синдром Марфана

Частота встречаемости в европейской популяции – 15: 1 000 000.

Тип наследования – аутосомно-доминантный

Характеризуется практически 100% пенетрантностью и различной степенью экспрессивности.

Средняя продолжительность жизни больных – 45 лет.

Синдром Марфана - возникает рано и характеризуется проградиентностью течения основных

патологических проявлений

Скелетные аномалии – можно обнаружить уже в периоде новорожденности. У детей в возрасте одного года до трех лет наблюдаются астеническое телосложение, узкий лицевой скелет, готическое нёбо и первые признаки

деформации грудной клетки К 4-7 годам диагностируются воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, кифосколиоз, плоскостопие.

Признаки поражения сердечно-сосудистой системы- пролапс митрального клапана, трикуспидального, пульмонального, возрастом увеличивается диаметр аорты. Отсутствие расширения корня аорты (УЗИ) в детском возрасте – хороший прогностический признак.

- характерна патология глаз – вывих и подвывих хрусталика, которые сочетаются с миопией и гиперметропией.

Подвывих хрусталика чаще диагностируется в младенческом возрасте

- реже встречаются: вторичная глаукома, катаракта, отслойка сетчатки, гетерохромия радужной оболочки -изменения со стороны дыхательной системы: склонность к затяжному бронхитов, пневмоний, развитию рецидивирующих спонтанных пневмотораксов, долевых эмфизем, хронических бронхо-легочных заболеваний.

- со стороны почек: нефроптоз, обменная нефропатия

- патология ж.к.т. – гастроптоз, дуоденогастральный и гастроэзофагальный рефлюксы, дискинезия ж.к.т., спастический колит и др.

Психический статус – признаки повышенной нервной возбудимости, астеноневротический синдром,

психопатические и эмоционально-волевые нарушения, а также отсутствие волевых установок к выполнению заданий.

Эндокринный статус- высокая активность гормона роста, парадоксальная реакция в виде снижения

стандартного глюкозотолерантного теста, повышение уровня тиреотропного, фолликулостимулирующего гормонов, тестостерона плазмы.

В 95% случаев синдром Марфана вызывают мутации в гене белка фибриллина (FBN1), который локализован на 15q21.1. Фибриллин – гликопротеид, участвующий микрофибриллярной системе, обеспечивающий основу эластическим волокнам соединительной ткани. Он находится во многих структурах организма:

межклеточном матриксе, хрящах, стенках сосудов, хрусталике глаза и др.

Факоматозы (phakos- пятно) - генетически гетерогенная группа болезней, которые отличаются высоким клиническим полиморфизмом и вариабельностью неврологических проявлений (от умеренных

вегетативно-трофических расстройств до эпилептических пароксизмов и олигофрении )

- относятся к категории онкогенетических синдромов, при которых риск развития опухолей в десятки и сотни раз выше, чем в популяции

Нейрофиброматоз (НФ)- болезнь Реклингаузена, популяционная частота составляет 1:3 300

Тип наследования – аутосомно-доминантный Фенотипические признаки включают в себя поражение нервной системы, кожи. Это тяжёлая многосистемная болезнь с аутосомно – доминантным типом

наследования. Найболее тяжело поражается нервная система, поэтому болезнь считают неврологической.

Симптоматика нейрофиброматоза.

Светло-коричневые пигментные пятна. У детей – не менее 5, а диаметр пятен не менее 5 мм. У взрослых – не менее 6, а диаметр не менее 15 мм. Наличие нейрофибром.

Множественные похожие на веснушки пигментные пятна.

Костные изменения

Глиома зрительного нерва

Узелки Лиша на радужной оболочке

Наличие нейрофиброматоза 1- го типа у родственника 1степени родства.

Болезни накопления

Мукополисахаридоз – наследственное заболевание соединительной ткани, при котором отмечается сочетанное поражение опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной системы

Частота 1 : 400 000

Синонимы – множественный дизостоз, мукохондродистрофия, гаргоилизм

Этиопатогенез

Нарушение синтеза и деградация гликозаминогликанов (ГАГ), которые накапливаются в клетках (приводя их к гибели) различных органов и в значительном количестве выделяются с мочой (хондроэтилсульфат и гепаранмоносульфат)

Недостаточность лизосомальных ферментов, участвующих в процессе распада гликозаминогликанов(ГАГ)

Клиника

Типичный общий вид – низкий рост, крупная голова с обезображенными чертами лица, большой живот, полусогнутые в локтевых, тазобедренных и коленных суставах Амимичное лицо с низкой переносицей,

экзофтальм, густые темные брови, полуоткрытый рот и жесткие торчащие волосы

Костные изменения : долихо- или оксицефалия, удлинение и расширение гипофизарной ямки

Изменение 12 грудного и 1- и 2 поясничных позвонков по типу «рыболовного крючка» или языка, изменение костей таза, утолщение метафизов длинных костей конечностей и костей запястья снижение интеллекта, изменения со стороны глаз, снижение слуха нарастают с возрастом характерно увеличение печени и селезенки миокардиодистрофии, хронический бронхолегочный процесс

Клинические варианты:

Синдром Гурлера- тип наследования аутосомно-рецессивный

Синдром Хантера – Х-сцепленный рецессивный

Синдром Санфилиппо, выделяют тип А,В,С,Д (отличаются только биохимическими дефектами), клиника одинакова

Синдром Моркио (4 тип МПС), тип наследования –А- рецес. Характерна гиперподвижность суставов

Синдром Шейе (5 тип МПС). Тип наследования – А-рец. Аллельная форма синдрома Гурлера

Синдром Марото-Лами,(6 тип МПС) тип наследования А-рец

Синдром Слая (7 тип МПС) , тип наследования – А-рец

Гликогенозы

- группа наследственных энзимопатий, характеризующаяся избыточным отложением гликогена в тех органах и тканях, где он откладывается в норме:печень,почки,мышцы,сердце

Известно 10 типов гликогеновой болезни по дефекту одного и того же фермента, наиболее изучены 6

Тип1 – болезнь Гирке, тип наследования –А-рец

Тип 2 – болезнь Помпе, тип наследования –А-рец

Тип 3- болезнь Фобса, болезнь Кори, лимитдекриноз

Гликогеноз 4 типа (амилопектиноз)

Гликогеноз 5 типа –миофосфорилазная недостаточность

Гликогеноз 6 типа- болезнь Герса (гепатофосфорилазная недостаточность

Дата добавления: 2014-03-11; просмотров: 490; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!