Подготовительная стадия иммунного ответа( нулевой цикл, эндоцитоз антигена, его процессинг и загрузка на HLA)

Эта стадия всегда протекает в антиген представляющих клетках( в эндосомах – для экзоантигенов, в цитозоле – для вирусов и эндоантигенов).

Строение HLA.

HLA1 экспрессируются всеми клетками организма( кроме синцитиотрофобластов). Имеют белки – А, В, С, Е, F, G.

HLA2( DR, DP, DQ) – экспрессируются только иммунокомпетентными клетками.

Существуют дополнительные белки – шапероны(chaperone) – ответственны за особую укладку белка. Шапероны находятся рядом с молекулой HLA. А когда HLA находится в интактном состоянии, шаперон занимает желобок(groove) и как бы блюдет девственность HLA.

Шапероны – для HLA1 – кальнексин, кальретикулин, топозин;

для HLA2 – ii – цепь, кальнексин, HLA – DM\DO.

Экзоантигены эндоцитируются и поступают в эндосому, где они подвергаются гидролизу, в результате чего высвобождаются антигенные детерминанты( эпитопы). В это время в эндоплазматическом ретикулуме идет синтез HLA2. однако эта молекула за счет шаперонов уложена таким образом, что ее groove закрыт ii – цепью. Далее HLA2 поступает в эндосому, ii – цепь расщепляется и groove освобождается. На этот желобок загружается антигенная детерминанта. Этот комплекс – HLA + сигнальная детерминанта выставляется на поверхности антиген представляющей клетки. Этот процесс может протекать во всех антиген представляющих клетках( В – лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках).

Эндоантигены и вирусы расщепляются в протеосоме( мультиферментный комплекс, локализованный в цитозоле). В результате освободившиеся эпитопы с помощью белков TAP1 and TAP2 поступают в эндоплазматический ретикулум. Одновременно в эндоплазматическом ретикулуме идет синтез HLA1. Однако ее первоначальная укладка за счет шаперонов закрывает groove. Groove открывается при попадании антигена, антиген загружается в желобок. Этот комплекс – HLA + антигенная детерминанта выставляется на поверхность антиген представляющей клетки. Это механизм характерен для вирусных белков. Процесс может идти только в дендритных клетках.

Двойное распознавание(dual recognition).

Наивный лимфоцит клона осуществляет распознавание нескольких молекул на поверхности антиген представляющей клетки и получает от них три стимула активации( этот лимфоцит коммитирован, но не праймирован).

СТИМУЛЫ:

1. специфический стимул(TCR and BCR распознают комплекс антиген + HLA)

2. неспецифический сигнал от цитокинов. Антигенпредставляющие или другие клетки синтезируют набор цитокинов, которые определяют путь дифференцировки будущего распознающего Т – лимфоцита. Если в среде много IL12, то будет Th1, а если больше IL4, то будет Th2.

3. неспецифический стимул от костимулирующих молекул. Антиген представляющая клетка экспрессирует В7, а Т – лимфоциты экспрессируют CD28, которая взаимодействует с В7. в этом случае Т – лимфоцит дифференцируется по Th1. Если распознающий Т – лимфоцит экспрессирует больше CD152(CTLA - 4), то путь его дифференцировки – Th2.

То есть двойное распознавание включает в себя эти три стимула.

Кроме этих стимулов для поддержания физического контакта между клетками во время распознавания необходимо наличие взаимодействия между другими адгезивными молекулами( LFA1 – CD18\11a ↔ ICAM).

За открытие такого специфического сигнала( «свое», «чужое») была дана Нобелевская премия в 1996 г. – Zinkernagel, Doherty.

Активация иммунокомпетентных клеток и сигнальная трансдукция( картинки на сайте).

Основные черты активации:

1. экспрессия маркеров активации( для В – лимфоцитов – CD23, для Т – лимфоцитов – СD – 87, 96, 97, для всех лимфоцитов – рецепторы для цитокинов).

2. фосфорилирование и секреция IL2 – ключевого ростового лимфоцитарного фактора, а также других цитокинов в экстрацеллюлярное пространство. Это цАМФ – зависимый процесс.

3. ускорение цикла обмена мембранных фосфолипидов( фосфатидил инозитолфосфата) с последующей ассиметрией липоксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты, что обеспечивает условия для пролиферации структурных белков клетки и соответственно пролиферацию клетки. Этот процесс цГМФ – зависимый.

Таким образом, в процессе активации клетка меняет свою поверхность, клетка сама начинает синтезировать свои цитокины, начинает размножаться.

Пролиферация и дифференцировка клеток в ходе иммунных ответов.

Путь Th1:

Основные черты.

1. в паракортикальных зонах лимфоузлов и периартериальных пространствах селезенки идут морфологические изменения: малые лимфоциты заменяются бластными клетками, затем к 10 дню большинство клеток опять становится малыми лимфоцитами.

2. пролиферирующие и дифференцирующиеся лимфоциты усиливают экспрессию LFA1, CD2, появляется молекула VLA – 4(CD49d), утрачивают экспрессию L – селектинов. В результате образуются эффекторные Т – лимфоциты двух типов:

· CD4Т – клетки воспаления( по старой номенклатуре Т – ГЗТ - лимфоциты). По существу это перезревшие Th1, со способностью секретировать большое количество IFNγ. Работают против антигена, индуцируя хроническое иммунное воспаление в очаге.

· Цитотоксические CD8Т – лимфоциты( по старой номенклатуре Т - киллеры). Работают против антигенов, индуцируя апоптоз клеток – мишеней, содержащих антиген.

Срок жизни Т – эффекторов(CD4, 8) – несколько суток. Одновременно образуются соответствующие им Т – клетки памяти, живущие пожизненно. Образуются к 10 дню инфекционного эпизода.

Путь Th2(гуморальный ответ).

Основные черты.

1. В фолликулах лимфоузла и MALT происходят морфологические изменения В – клеток, которые превращаются в иммунобласты, затем лимфоплазмоидные клетки и, наконец, в плазматические клетки. Плазмоциты мигрируют в красный костный мозг для синтеза антител. На высоте иммунного ответа один плазмоцит синтезирует до 2000 молекул иммуноглобулинов в секунду.

2. переключение изотипов иммуноглобулинов

Повышение аффинности иммуноглобулинов за счет отмены апоптоза бластов с высокоаффинными BCR. Плазмоциты характеризуются высокой частотой соматических мутаций(2 – 4%).

В ходе иммунного( гуморального) ответа происходит позитивный отбор тех плазмоцитов, которые способны синтезировать наиболее комплементарные антитела к антигенам.

Срок жизни плазмоцитов – несколько суток. Одновременно образуются пожизненные В – клетки памяти и долгоживущие плазматические клетки( до 1.5 лет).

Т – эффекторы CD4, CD8 образуются к 10 дню инфекционного эпизода.

Дата добавления: 2014-07-11; просмотров: 458; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!