Понятие ксенобиотиков. Принципы классификации токсических соединений

План лекции:

1. Понятие ксенобиотиков.

2. Принципы классификации ядов.

3. Основные классы токсичных веществ.

4. Профилактика профессиональных отравлений.

5. Организм человека и животных как объект воздействия ксенобиотиков.

В современном обществе развитие технического прогресса приводит к появлению новых факторов, оказывающих вредное воздействие на организм человека и животных. Помимо традиционных токсических веществ, таких как промышленные и сельскохозяйственные яды, все большее значение приобретают токсиканты, образующиеся в процессе распада строительных материалов, предметов обихода. По своему влиянию на организм необходимо отметить и вредное воздействие шума, вибрации, ионизирующих, лазерных, электромагнитных излучений.

Ксенобиотики - синтетические вещества, чуждые естественному окружению или метаболизму человека и животных.

Существует множество классификаций токсических веществ. Они различаются по своим подходам.

1. Классификация по химическому составу:

- органические соединения (алифатические углеводороды, спирты, эфиры, альдегиды, кетоны, жирные кислоты, галогенопроизводные, ароматические углеводороды);

- элементоорганические соединения (фосфорорганические, хлорорганические, ртутьорганические и другие);

- неорганические вещества, в том числе и различные металлы (марганец, свинец, ртуть), их окислы, кислоты и основания.

2. Классификация по путям поступления:

- через органы дыхания (аммиак, сернистый газ, окислы азота); таким путем поступают яды в виде паров, газов и пыли;

- через желудочно-кишечный тракт (свинец, кристаллические нитропроизводные бензола); таким путем поступают яды в виде пыли, паров, газов, с грязных рук;

- через неповрежденную кожу (углеводороды ароматического и жирного ряда, их производные, металлоорганические соединения); таким путем поступают яды преимущественно жидкой, маслянистой и тестообразной консистенции.

3. Классификация по путям выделения:

- через легкие (бензин, бензол, хлороформ, этиловый эфир, спирты, ацетон, сложные эфиры); т.е. летучие вещества, неизменяющиеся или медленно изменяющиеся в организме;

- через почки (свинец, ртуть, марганец, мышьяк), т.е. хорошо растворимые в воде вещества и продукты превращения ядов в организме;

- через желудочно-кишечный тракт (свинец, ртуть, марганец, сурьма), т.е. плохо растворимые или нерастворимые вещества;

- через кожу сальными железами выделяются все растворимые в жирах вещества (потовыми железами выделяются ртуть, медь, мышьяк, сероводород);

- через молочные железы вместе с молоком выделяются вещества, растворимые в жирах (спирт, хлороформ, бензол).

4. Классификация по происхождению:

- промышленные,

- сельскохозяйственные,

- бытовые,

- боевые отравляющие вещества.

5. Классификация по физическому состоянию:

- газы,

- пары,

- пыль,

- жидкости и др.

6. Классификация по преимущественно поражаемой системе:

- вещества раздражающего типа действия (хлор, аммиак, фосген, сернистый ангидрид);

- нейротропные яды (ртуть, марганец, свинец, сероуглерод);

- гепатотропные яды (хлорированные углеводороды: хлороформ, дихлорэтан, хлорнафталины);

- гематотропные яды (бензол, мышьяковистый водород, фенилгидразин);

- промышленные аллергены (хром, бериллий, формальдегид);

- нефротропные яды (этиленгликоль, сулема, соединения фтора, кадмия).

Для проявления токсических свойств ксенобиотиков важное значение имеют концентрация токсического вещества и время действия яда, определяющие его дозу, поглощенную организмом (рис. 1).

В соответствии с классификацией токсичности и опасности по степени воздействия на организм вредные вещества подразделяются на четыре класса. При этом токсичность вещества определяется как величина, обратная средней смертельной концентрации или дозе.

Этот принцип заложен в классификации токсических веществ по ГОСТу 12.1.007 – 76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности».

Требования стандарта распространяются на вредные вещества, содержащиеся в сырье, продуктах, полупродуктах и отходах производства, и устанавливают общие требования безопасности при их производстве, применении и хранении.

Стандарт не распространяется на вредные вещества, содержащие радиоактивные и биологические вещества.

По степени воздействия на организм вредные вещества подразделяют на четыре класса опасности:

1-й – вещества чрезвычайно опасные;

2-й - вещества высокоопасные;

3-й - вещества умеренно опасные;

4-й - вещества малоопасные.

Этот же документ содержит основные требования безопасности и меры профилактики профессиональных отравлений. Их можно разделить на три основные группы:

1. Применение современных технологий, направленных на уменьшение воздействия вредного фактора.

2. Разработка предельно-допустимых концентраций.

3. Организация контроля за содержанием вредных веществ (рис.2).

Чужеродные для живого организма химические вещества, циркулирующие в окружающей среде, при контакте с человеком или животными не могут во всех случаях приводить к одинаковым последствиям. Это обусловлено не только большой динамичностью уровня загрязнений, особенно атмосферного воздуха, но и гетерогенностью популяции, различными видовыми особенностями, биологическим ритмом живых систем.

Характер ответной реакции на воздействие вредных факторов внешней среды может быть неодинаков у человека и различных видов животных. Механизм видовых различий к интоксикации химическими веществами учеными объясняется по-разному. В первую очередь, он зависит от особенностей обмена веществ, степени сложности и дифференцированности центральной нервной системы, уровня развития регуляторных механизмов, особенностей кожных покровов, размеров животного, продолжительностью его жизни (рис.4).

Реакция человека на воздействие химических соединений может быть отлична от реакции отдельных видов животных, как по качеству, так и по силе действия на организм. Так, при воздействии нитрита натрия у морских свинок и кроликов метгемоглобин почти не образуется в отличие от человека и крыс. Доза синильной кислоты, вызывающая тяжелое отравление у собак, слабо действует на человека. Переносимая доза атропина, наоборот, для собак и кроликов в 100 раз выше дозы для человека.

Указанные различия во многом определяются активностью ферментных систем, видовыми особенностями ферментов, скоростью поступления яда в клеточные структуры и, особенно, липидные клеточные мембраны. Заслуживают внимания и различия в связывании ядов белками крови, особенности питания и др.

В настоящее время общепринято сравнивать видовую чувствительность животных к действию ядов по показателям острой токсичности – величина среднесмертельных концентраций и доз. На основе сопоставления среднесмертельных доз для четырех видов животных предложена оценка коэффициентов видовой чувствительности (КВЧ).

КВЧ менее трех указывает на отсутствие видовых различий в чувствительности животных к яду. Эти различия заметны при КВЧ выше трех, а при КВЧ выше девяти – резко выражены. (Уланова)

Различия до трех не существенны, так как могут зависеть от дополнительных факторов: времени года, объема вводимого раствора, степени разведения вещества, условий питания и т.д.

Наиболее труден вопрос о переносе данных, полученных на животных, на человека. Считают, что при однозначной реакции у нескольких видов животных можно ожидать подобную реакцию и у человека. При экстраполяции данных с животных на человека предложено учитывать сходство и видовые различия по биохимическим, физиологическим и фармакологическим признакам, а для нивелирования различий в чувствительности человека и животных – пересчитывать дозу вещества на единицу поверхности тела млекопитающих.

Отличие человека от животных больше, чем животных одного вида от другого. Основные отличия человека от животных предопределяется высоким развитием его центральной нервной системы. Болезни человека существенно отличаются от болезней животных, поэтому экспериментальные модели различных заболеваний не могут считаться удовлетворительными. У животных с большим трудом удается обнаружить побочные эффекты лекарственных веществ. Экстраполяция экспериментальных данных с животных на человека не может быть универсальной. Она может быть осуществлена по одним принципам в одном классе соединений и по другим принципам – в другом.

Всегда следует помнить о том, что, хотя, и получены обнадеживающие данные, на заключительном этапе оценки опасности химического вещества необходимы эпидемиологические исследования людей. Однако, в большинстве своем экспериментальные данные позволяют достаточно надежно обосновать мероприятия для защиты человека и животных от неблагоприятного воздействия химических соединений.

Помимо видовых различий токсический эффект зависит и от ряда других факторов:

- от пола,

- от возраста;

- от индивидуальной чувствительности;

- от окружающей температуры;

- от сезонных и суточных колебаний (рис.3).

Знание указанных закономерностей необходимо как в теории, так и в практике экологической токсикологии.

Литература:

1. Барышников И.И., Лойт А.О., Савченков М.Ф. Экологическая токсикология. 1 часть-Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1991

2. Навроцкий В.К. Гигиена труда. М.: Медицина, 1974

3. Руководство по профессиональным заболеваниям. Под ред. Измерова Н.Ф. М.: Медицина, т. 1

4. Справочник по гигиене труда. Под ред. Карпова Б.Д., Ковшило И.Е. Л.: Медицина, 1976

Общие вопросы токсикокинетики

План лекции:

1. Поступление и транспорт ксенобиотиков в организм.

Проникновение ядов через дыхательные пути.

2. Поступление ядов через желудочно-кишечный тракт.

3. Поступление ядов через кожу.

4. Диффузия ксенобиотиков в организме.

5. Фильтрация.

6. Пиноцитоз.

7. Активный транспорт.

Поступление ядовитых веществ в организм человека или животного во многом определяется его физическим состоянием и физико-химическими свойствами веществ.

Основными путями поступления ядов являются:

- дыхательные пути;

- желудочно-кишечный тракт;

- кожа.

1. Поступление через дыхательные пути.

Динамика поступления вещества в организм через легкие определяется, прежде всего его агрегатным состоянием (газообразные, парообразные вещества, пыль, туманы, дымы).

Проникновение ядовитых веществ через дыхательную систему относится к наиболее быстрому пути поступления в организм. Это объясняется очень большой поверхностью легочных альвеол (она составляет 100-120 м²) и непрерывным током крови по легочным капиллярам. Общий барьер воздух/кровь можно схематически представить в следующем виде: липидная пленка, мукоидная пленка, слой протоплазмы альвеолярных клеток, базальная мембрана эпителия, в отдельных участках сливающаяся с базальной мембраной капилляров. Между альвеолами имеются участки промежуточной ткани.

Проникновение в организм летучих соединений (газов и паров) происходит уже частично в верхних дыхательных путях и трахее, что доказано, например, для фтористого и хлористого водорода, ацетальдегида, для этилового спирта, ацетона и других веществ.

Переход через клеточные мембраны нереагирующих газообразных и парообразных органических веществ осуществляется в легких по закону простой диффузии, в направлении падения градиента концентрации. Подобным образом происходит поступление из воздуха углеводородов, спиртов, эфиров и многих других летучих веществ. Скорость и величина задержки проникновения в организм подобных веществ определяется их физико-химическими свойствами и, в меньшей степени, физиологическим состоянием организма (интенсивность дыхания и кровообращения). Задержку в дыхательных путях нужно рассматривать одновременно с поступлением яда в кровь и ткани организма. При вдыхании яда в постоянной концентрации содержание его в крови сначала быстро нарастает, а затем устанавливается примерно на одном уровне. Содержание яда в венозной крови постепенно выравнивается с его концентрацией в артериальной крови. Организм постепенно насыщается ядом и поглощение последнего существенно замедляется.

Предельное содержание неэлектролитов в крови зависит от их физико-химических свойств, из которых наибольшее значение имеет коэффициент растворимости паров в воде. Чем выше значение этого коэффициента, тем больше вещества из воздуха поступает в кровь. Значение коэффициента растворимости сказывается также и на скорости, с которой устанавливается равновесие между содержанием вещества в воздухе и в крови. Неэлектролиты с высоким коэффициентом растворимости (спирт, ацетон) длительно переходят из воздуха в кровь, соединения с низким коэффициентом растворимости (углеводороды) быстро достигают равновесной концентрации между кровью и воздухом.

Среди промышленных ядов, поступающих в организм через дыхательные пути, значительное место занимают аэрозоли, образующиеся в воздухе при многих производственных операциях: пыли, дымы, туманы. Как правило, аэрозоли представляют собой смесь частиц разного размера. При вдыхании эти частицы попадают в дыхательные пути, где происходит оседание. На задержке аэрозоля в дыхательных путях сказывается его агрегатное состояние и присущие ему физические и химические свойства: размер частиц, их форма, гигроскопичность, заряд, активность поверхности и т. д.

Частицы аэрозолей неодинакового размера оседают в различных отделах дыхательного тракта. Относительно крупные частицы оседают обычно в верхних дыхательных путях. В нижних и, соответственно, более узких дыхательных путях, где скорость движения воздуха меньше, происходит оседание более мелких частиц.

2. Всасывание из желудочно-кишечного тракта.

Некоторые ядовитые соединения могут всасываться уже из полости рта, благодаря диффузии через слизистую оболочку непосредственно в кровь. При этом исключается влияние желудочно-кишечных соков и задерживается процесс метаболизма яда в печени, что в некоторых случаях может увеличивать токсичность всосавшегося соединения. Из полости рта всасываются все липоидорастворимые соединения, фенолы и цианиды.

При всасывании из желудка кислая среда желудочного сока может способствовать резорбции. Однако, ядовитые вещества могут сорбироваться пищевыми массами, разбавляться ими, в результате чего соприкосновение яда со слизистой желудка будет затруднено. На скорость всасывания сказывается также кровоснабжение слизистой оболочки желудка, его перистальтика, реакция желудочного сока, образование слизи.

Все липоидорастворимые соединения и неионизированные молекулы органических веществ всасываются из желудка путем простой диффузии. Высокоионизированные кислоты и основания не всасываются. Предполагается также фильтрация некоторых соединений через поры клеточной мембраны желудочного эпителия. При всасывании металлов из желудка они могут менять свою форму. Так, например, железо переходит из двухвалентного в трехвалентное, нерастворимые соли свинца — в растворимые.

В основном всасывание ядовитых соединений из желудочно-кишечного тракта происходит в тонком кишечнике. В общей форме барьер кишечная среда/кровь представляется таким образом: эпителий, мембрана эпителия со стороны капилляра, базальная мембрана капилляра.

Изменение реакции среды, наличие ферментов, большое количество соединений, образующихся в процессе всасывания, могут значительно влиять на резорбцию ядовитых соединений; в то же время некоторые токсические вещества, например такие металлы, как медь, ртуть, повреждая эпителиальный покров, нарушают всасывание.

Липоидорастворимые вещества хорошо всасываются путем диффузии. Всасывание органических электролитов связано со степенью их ионизации. Сильные кислоты и основания всасываются медленно, образуя комплексы с кишечной слизью. Вещества, близкие по строению к природным соединениям, всасываются через слизистую оболочку путем реактивного транспорта, обеспечивающего поступление питательных веществ. Пиноцитоз (способность захвата частички в результате втягивания мембраны, происходящего с затратой энергии) проявляется очень активно в области микроворсинок щеточной каемки тонкой кишки.

Металлы всасываются главным образом в верхнем отделе тонкого кишечника: хром, марганец, цинк — в подвздошной кишке; железо, кобальт, медь, ртуть, таллий, сурьма - в тощей. Щелочные металлы резорбцируются быстро и полностью, щелочно-земельные — всасываются не полностью (20—60%), образуя трудно растворимые комплексы с фосфатами, жирными кислотами или гидроокиси. Трудно всасываются также прочные комплексы с белками. Это свойственно белковым комплексам редкоземельных металлов, почти не резорбцирующихся из кишечника.

3. Проникновение через кожу.

Кожа является комплексной мембранной структурой, включающей и мономолекулярные слои, и толстые слои различных клеток, и межклеточные пространства, наполненные сложным материалом. Она имеет характерное строение, свою систему каналов и цистерн, особый химический состав, набор ферментов и другие специфические признаки. Жизненные процессы в коже млекопитающих – секреция, экскреция или саморегенерация – направлены на то, чтобы удалить вещества с ее поверхности, а не способствовать их проникновению.

Кожа, как известно, имеет три четко выраженных слоя: эпидермис (кожица), дерму (собственно кожа) и подкожную жировую клетчатку. Кожа человека составляет примерно 16—18% общего веса тела, а поверхность ее достигает 2 м². Оценку барьерной функции различных элементов кожного покрова можно сделать, сопоставляя скорости диффузии воды через интактную кожу, эпидермис и роговой слой эпидермиса животных и человека. Скорость диффузии воды через интактную кожу и изолированный эпидермис, в общем, такая же, как и через роговой слой. Кожа, лишенная рогового слоя эпидермиса, является слабым барьером, поступление веществ через такую кожу резко возрастает.

У человека поступление химических веществ через кожу может происходить либо непосредственно через эпидермис, либо через волосяные фолликулы и сальные железы, или через устья выводных протоков потовых желез.

Для веществ, которые проникают через кожу относительно быстро, основным путем в условиях устойчивого равновесия является поступление непосредственно через клетки рогового слоя, а для очень медленно проникающих веществ — поступление через придатки кожи. Сильно полярные и сильно неполярные молекулы движутся через кожу по разным «молекулярным» путям.

Известно, что через кожу легко поступают вещества, растворимые в жирах и липоидах. Электролиты, за небольшим исключением, либо вовсе не проникают через кожу млекопитающих, либо проникают очень слабо.

Наиболее высокой способностью к преодолению кожного барьера и проникновению в кровь и лимфу через кожу обладают вещества, сочетающие высокую растворимость в жирах с достаточно хорошей растворимостью в воде.

Для прогностической оценки способности проникновения вещества через кожу большое значение имеет не только абсолютная величина жирорастворимости, но и коэффициент распределения в системе масло — вода. Кроме коэффициента распределения, большое значение имеют и другие показатели физико-химических свойств веществ.

Знание путей поступления ксенобиотиков в организм имеет первостепенное значение для разработки профилактических мер защиты как при непосредственном контакте с ядом работающих (средства индивидуальной защиты), так и при чрезвычайных ситуациях для всего населения.

Независимо от пути проникновения в организм токсические вещества попадают в ток крови. При этом различные ядовитые соединения и образующиеся из них метаболиты транспортируются в разных формах. Так, например, нереагирующие неэлектролиты частично растворяются в жидкой части крови, частично проникают в эритроциты, где сорбируются на молекуле гемоглобина. Для многих чужеродных для организма органических соединений известно связывание с белками плазмы, в первую очередь с альбуминами. Прочность связи определяется характером соединения ксенобиотика с белком (ионные, водородные и вандервальсовые связи). Белки обладают исключительной способностью к комплексообразованию с металлами. Считают, что любые металлы (за исключением щелочных, которые транспортируются в свободном состоянии в виде ионов) большую часть времени пребывания в живой ткани существуют в виде соединений с белками. Большинство металлов, в первую очередь, связываются с альбуминами, но в дальнейшем возможно перераспределение на другие белковые фракции (комплексообразование с белками имеет значение и в обезвреживании свободных ионов при их высокой концентрации). Связывание металлов с белками осуществляется через активные группы последних (СООН, МН₂, имидазольные, гуанидиновые и др.). Известно сродство некоторых металлов к определенным белковым фракциям. Так, например, транспорт железа осуществляется специальным g-глобулином, путем образования железосодержащего белка ферритина; медь первоначально связывается с альбуминами, но в печени образуется новый комплекс меди с глобулинами — церулоплазмин, в виде которого циркулирует 90 — 96% всей меди; марганец в крови, связываясь глобулином, образуя трансманганин; кобальт комплексируется как с альбуминами, так и с глобулинами; свыше 90% никеля связывается с глобулинами. Основная масса свинца также циркулирует в эритроцитах, хотя ионизированная форма металла образует комплексы с белками плазмы.

В настоящее время известны четыре механизма транспорта химических веществ через биологические мембраны: простая диффузия, фильтрация, пиноцитоз, активный транспорт.

1. Простая диффузия.

Простая диффузия является одним из механизмов транспорта химических веществ через клеточные мембраны в направлении градиента концентрации.

Коэффициент диффузии химического вещества зависит от молекулярной массы, степени растворимости в липидах и ионизации, а также от пространственной конфигурации.

Липоидорастворимые неэлектролитные соединения (спирты, хлорированные углеводороды, эфиры) легко проникают через клеточные мембраны и депонируются в биосредах в неионизированном состоянии.

Электролиты (прижигающие жидкости, соли тяжелых металлов) находятся в ионизированном состоянии при биологических значениях рН и поэтому плохо проникают через мембраны пищеварительного тракта, гематоэнцефалический барьер, плаценту. Слабые кислоты (барбитураты, сульфаниламиды и др.), наоборот, в желудке переходят в неионизированную форму и, хорошо растворяясь в липидах, быстро всасываются в кровь. Происходит всасывание их в кишечнике, слабые основания (алкалоиды) полностью переходят в желудке в ионное состояние и поэтому здесь всасывания не происходит. В кишечнике, в нейтральной или близкой к нейтральной среде, алкалоиды переходят в неионизированное состояние, и начинается интенсивный процесс их всасывания. Из крови, где рН 7,4 они могут переходить через эпителиальную мембрану желудка.

Простая диффузия наблюдается во многих биологических барьерах и учитывается при оценке распределения химических веществ в организме, а нередко и при патогенетической терапии.

2. Фильтрация.

Как известно, липопротеиновые структуры мембран имеют поры диаметром до 40 нм. Для ионов и крупных молекул поры недоступны вследствие наличия заряда у входа в поры и малого диаметра самих пор. Мембраны такого типа преодолевают крупные молекулы, которые могут растворяться в липидах.

3. Пиноцитоз.

Как предполагают, пиноцитоз является важным механизмом поступления питательных веществ внутрь клетки и из нее. Под пиноцитозом подразумевается процесс впячивания мембраны с последующим образованием пузырька жидкости, отрывающегося от мембраны и мигрирующего в цитоплазме. В результате пиноцитоза вещества, находящиеся вне клетки, оказываются внутри нее. Таким же образом вещества могут выводиться из клетки наружу.

4. Активный транспорт.

Активный транспорт заключается в том, что соединения транспортируются через мембраны против градиента концентрации при помощи переносчиков (носителей) и с использованием энергии. Вначале, по одну сторону мембраны, носитель приобретает сродство к молекуле вещества и вступает в химическую связь с этой молекулой, поглощая в ходе реакции часть метаболической энергии при гидролизе АТФ. Образовавшийся комплекс (носитель-молекула) преодолевает толщу мембраны, после чего носитель утрачивает сродство к молекуле яда и комплекс распадается. Носитель в свободном виде или в комплексе с другим соединением проходит мембрану обратно, завершая цикл активного транспорта. Считают, что такой механизм встречается при транспорте ионов К+ и Na+ в клетках млекопитающих, в процессе всасывания и выведения веществ почечными канальцами, накоплении ионов йода в щитовидной железе и т. д.

5. Транспорт через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Функции барьеров кровь /мозг и кровь/ спинномозговая жидкость осуществляется типичными липопротеиновыми мембранами, через которые легко проникают липоидорастворимые неэлектролиты со скоростью, пропорциональной коэффициенту распределения масло/вода. Диффузия через эти барьеры может протекать в двух направлениях. Катионы и анионы металлов медленно проникают через оба барьера. Многие металлы в начальный период остаются на более низком уровне в ткани мозга, нежели в крови и прочих тканях. Известно также, что обратная диффузия из ткани мозга происходит медленно; однако со временем может произойти перераспределение, и концентрация металла в головном мозге повысится.

Плацентарный барьер, как и гематоэнцефалический, имеет липопротеиновую структуру, являясь в то же время метаболизирующей тканью. Через плаценту путем простой диффузии хорошо проникают липоидорастворимые неэлектролиты с ограниченным молекулярным весом. Соединения с молекулярной массой более 1000 не проникают через этот барьер. Плохо и медленно проходят ионизированные неэлектролиты. Некоторые элементы (ртуть, селен, марганец) проникают через плаценту и обнаруживаются в тканях плода.

Законы распределения ксенобиотиков в организме имеют важное практическое значение в лечении острых и хронических отравлений, а также при оценке отдаленных последствий воздействия ядов на здоровье.

Литература:

1. Ревич Б.А., Аванский С.Л., Тихонова Г.И. Экологическая эпидемиология. М.: Издательский центр «Академия», 2004

2. Барышников И.И., Лойт А.О., Савченков М.Ф. Экологическая токсикология. Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1991

3. Дж. Уэр. Проблемы загрязнения окружающей среды и токсикологии. М.: Изд-во «Мир», 1993

Общие вопросы токсикокинетики метаболизм и выведение ксенобиотиков.

План лекции:

1. Распределение ксенобиотиков в организме.

2. Депонирование ксенобиотиков.

3. Особенности метаболизма ксенобиотиков.

4. Пути выведения ксенобиотиков.

5. Практическое значение изучения токсикокинетических процессов.

Распределение ядов в организме является динамичным процессом. Химические вещества по мере поступления в кровь и лимфу распределяются между жидкой частью этих сред, а также в межклеточной и внутриклеточной жидкостях. В крови часть химических веществ вступает в обратимую связь с альбуминами, а некоторые вещества — с глобулинами. Образовавшийся при этом комплекс не проникает через сосудистые и тканевые мембраны и поэтому не участвует в формировании токсического процесса; он служит динамичным резервом яда в организме.

Липоидорастворимые вещества накапливаются в жировых депо, нервной ткани, печени. Различные лекарственные вещества и яды обладают способностью избирательно накапливаться в отдельных органах (адреналин — преимущественно в сердце, йод — в щитовидной железе, трихлорэтилен — в мозге, хлороформ - в надпочечниках, тиофосфат — в слюнных железах, печени и почках и т. д.).

Неэлектролиты, метаболически относительно инертные и обладающие хорошей липоидорастворимостью, накапливаются во всех органах и тканях. При этом в первой фазе поступления яда в организм определяющим будет кровоснабжение органа, которое лимитирует достижение равновесия кровь/ткань (динамическое равновесие). Однако, в дальнейшем основным фактором, влияющим на распределение яда, станет сорбционная емкость органа (статическое равновесие). Для липоидорастворимых веществ наибольшей емкостью обладает жировая ткань и органы, богатые липидами (костный мозг, семенники). Для многих липоидорастворимых веществ жировая ткань является основным депо, удерживающим яд на более высоком уровне в течение длительного времени. При этом длительность сохранения ядов в жировом депо определяется их физико-химическими свойствами.

Для распределения металлов в организме, в отличие от органических неэлектролитов, не выявлено общих закономерностей, связывающих физико-химические свойства последних с их распределением. Однако, в общем металлы имеют тенденцию накопляться в тех же тканях, где они нормально содержатся как микроэлементы, равно как и в органах с интенсивным обменом веществ (печень, почки, эндокринные железы). Многие тяжелые металлы, достигая клетки, фиксируются часто на клеточной мембране, нарушая тем самым жизнедеятельность клетки. Металлы в виде растворимых и хорошо диссоциирующихся соединений, а также склонные к образованию прочных связей с кальцием и фосфором (свинец, бериллий, радий, торий и др.) - накапливаются преимущественно в костной ткани. В форме грубодисперсных коллоидов ряд металлов (некоторые труднорастворимые элементы) избирательно задерживается в таких органах, богатых ретикулоэндотелиалъными клетками, как печень, селезенка, костный мозг.

Для некоторых металлов характерно более равномерное распределение во всех органах. Это относится ко многим элементам, входящим в V—VIII группы периодической системы: хром, ванадий, марганец, кобальт, никель, мышьяк, селен.

Процесс превращения химических веществ в биологических средах (биотрансформация) начинается сразу же после их поступления в организм. Биотфансформация ведет к полной или частичной потере веществом токсических свойств, но может сопровождаться образованием соединений, которые по токсическому действию превосходят своих предшественников (так называемый «летальный синтез»). В конечном счете, вещества, образовавшиеся в ходе реакции «летального синтеза», также могут трансформироваться в малоядовитые или нейтральные соединения. Лишь сравнительно небольшое количество соединений может выводиться из организма в неизмененном виде. Биотрансформация веществ, кроме изменения токсичности, ведет к снижению липоидорастворимости, повышению полярности молекул и растворимости образовавшихся веществ в воде, что способствует выведению их с мочой.

Метаболизм ядов протекает при каталитическом участии микросомальных ферментов печени, ферментов митохондрий и других ферментов.

Типичными механизмами биотрансформации химических веществ считаются: окисление, восстановление, гидролиз и коньюгация.

Окисление относится к наиболее распространенным механизмам биотрансформации ядов. Окисление с участием микросомальных ферментов сводится в основном к гидроксилированию, включающему: ароматическое гидроксилирование, ациклическое окисление, дезалкилирование, дезаминирование, сульфирование. Такими реакциями осуществляется, например, метаболизм барбитуратов, морфина и других фармакологических препаратов. Оксидазы и дегидрогеназы митохондрий катализируют окислительное дезаминирование, окисление спиртов, альдегидов. Синильная кислота в организме может окисляться до циановой кислоты, имеющей меньшую токсичность и легко подвергающуюся гидролизу с образованием неядовитых продуктов.

Большинство алифатических и ароматических спиртов через стадию образования альдегида превращаются в соответствующие кислоты, например, метиловый спирт — в муравьиную кислоту, а бензиловый — в бензойную. Моноциклические и полициклические углеводороды в большинстве случаев окисляются до фенолов. Типичным примером является окисление бензола до фенола, гидрохинона, пирокатехина и, частично, до ненасыщенной муконовой кислоты.

Метильные группы легко окисляются в карбоксильные. Кетоны часто восстанавливаются до вторичных спиртов.

Летальный синтез, о котором упоминалось выше, чаще всего связан с процессом окисления. Неядовитая фторуксусная кислота в организме животных окисляется в цикле трикарбоновых кислот до фторлимонной кислоты, относящейся к весьма ядовитым соединениям. Известно, что такие яды, как метиловый спирт, этиленгликоль, анилин и другие соединения в организме окисляются до метаболитов, по токсичности превосходящих своих предшественников.

Восстановление может приводить к образованию как менее токсичных, так и более ядовитых продуктов. Восстановлению подвергаются ароматические нитро- и азосоединения. В этих реакциях участвуют микросомальные ферменты.

Гидролиз относится к распространенным механизмам инактивации ядовитых веществ. Однако некоторые мышьяксодержащие вещества в результате гидролиза переходят в весьма ядовитый арсеноксид. В процессе гидролиза активное участие принимают эстеразы. Поскольку они синтезируются в печени, можно представить, насколько важно максимально сохранить функцию органа в период острой интоксикации. Сложные эфиры, кроме ферментативного гидролиза, в тканях и крови подвергаются щелочному гидролизу.

Яды и их метаболиты образуют в организме коньюгаты с эндогенными субстратами (глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетилом, глицерином, метилом). Коньюгаты отличаются большей полярностью молекул и растворимостью в воде, меньшей липоидорастворимостью. По этой причине коньюгаты легко выводятся из организма.

Выделение химических веществ или их метаболитов из организма осуществляется всеми органами, обладающими внешнесекреторной функцией. Большинство чужеродных для организма веществ выводится в основном с мочой и желчью, хотя происходит выделение их также с выдыхаемым воздухом, молоком, слюной, секрецией в пищеварительный тракт, с потом.

Летучие соединения (бензол, анилин, окись углерода, спирты) выделяются через дыхательные пути в неизмененном состоянии.

Выделение яда через легкие является, как правило, наиболее быстрым. Однако скорость выведения, даже при равных концентрациях летучих соединений в крови, неодинакова и находится в зависимости от физико-химических свойств вещества. Особенно быстро выделяются через легкие газы и пары с малым коэффициентом растворимости в воде: бензин, бензол, хлороформ, четырех-хлористый углерод и т. д. Напротив, вещества, характеризующиеся высоким значением этого коэффициента, например ацетон или спирт, выделяются медленно.

Выделение с мочой происходит путем клубочковой фильтрации, пассивного и активного транспорта в канальцах. В дистальных канальцах наблюдается пассивный транспорт химических веществ через мембрану. Липоидорастворимые соединения, находящиеся в фильтрате клубочков в неионизированном состоянии, подвергаются реабсорбции в кровяное русло, а соединения с низкой растворимостью в липидах почти не реабсорбируются. Вещества, у которых степень ионизации в моче больше, чем в крови, способны проникать из крови в клубочки. В проксимальных канальцах из крови в мочу происходит активный транспорт химических веществ и выделение сильных органических кислот и сильных оснований против высоких градиентов концентрации. Такой же механизм активного транспорта присущ и слабым органическим электролитам.

Химические вещества после всасывания из желудочно- кишечного тракта по воротной вене поступают в печень и, в виде метаболитов или коньюгатов, транспортируются в желчь (или переходят в кровь). Установлено, что многие соединения (метиловый спирт, анилин, никотин) выделяются в желудочно-кишечный тракт через слизистую оболочку желудка. Слабые органические кислоты и основания, ионизированные при рН кишечного содержимого, при соответствующем градиенте концентрации проникают из плазмы крови в кишечник. Через толстый кишечник выделяются мышьяк, ртуть, свинец и другие яды.

Химические вещества в незначительном количестве выводятся с потом и слюной. Биологически активные вещества (фармакологические препараты, алкогольные напитки, наркотики) принятые кормящей матерью, выделяются с молоком и могут вызвать острое отравление у ребенка.

По современным представлениям, характер течения интоксикации тесно связан с индивидуальным характером метаболизма и элиминации химических веществ, из-за чего возникают различия в токсичности. На скорость реакций образования метаболитов влияют различные факторы, как генетические, физиологические, так и факторы окружающей среды.

Токсикокинетические методы позволяют более объективно устанавливать величины предельно допустимых уровней вредных веществ в воздухе, воде и иных средах. Применение методов токсикокинетического анализа позволяет повысить эффективность и точность гигиенических исследований, открывает большие возможности для прогнозирования параметров токсичности и кумулятивного действия новых соединений.

Для оценки экологической ситуации при загрязнении окружающей среды представляется целесообразным широкое исследование действия химических загрязнителей на фауну и флору с использованием токсикокинетических методов. Изучая процессы поступления химических веществ в организм растения, можно получить дополнительную характеристику химических веществ по способности накапливаться в растениях.

Литература:

1. Барышников И.И., Лойт А.О., Савченков М.Ф. Экологическая токсикология. Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1991

2. Дж. Уэр. Проблемы загрязнения окружающей среды и токсикологии. М.: Изд-во «Мир», 1993

3. Ревич Б.А., Аванский С.Л., Тихонова Г.И. Экологическая эпидемиология. М.: Издательский центр «Академия», 2004

Дата добавления: 2014-07-30; просмотров: 3102; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!