Классификация нейротоксикантов по механизму действия

Возможность электрогенеза (электровозбудимость) обеспечивается, по крайней мере, двумя условиями: уникальной структурой биомембраны нейрона, поддерживающей грансмембранную разницу потенциалов, с одной стороны, и, с другой, - мощным энергетическим обеспечением, направлен­ным на поддержание механизмов электрогенеза. Электрогенез невозможен как при повреждении (нарушении функции) возбудимой мембраны, так и при нарушении энергетического обмена. То есть, нейротоксическое действие мо­жет быть условно разделено на прямое и опосредованное. Вещества с пря­мым действием непосредственно нарушают специфические механизмы гене­рации, проведения и передачи нервных импульсов. Опосредованное нейро­токсическое действие обусловлено нарушением энергетического обмена. Так, например, при отравлениях оксидом углерода явное нейротоксическое дей­ствие (синдром выключения сознания, судорожньш синдром) обусловлено острой гемической гипоксией. Механизмы нарушения энергетического об­мена имеют универсальный характер и рассматриваются при изучении ток­сикантов общеядовитого действия.

Вещества, обладающие прямым нейротоксическим действием, услов­но могут быть разделены на группы в зависимости от их способности вызы­вать деструктивные процессы в тканях нервной системы. Выделяют следую­щие две группы: 1) вещества, вызывающие преимущественно функциональ­ные нарушения и 2) вещества, вызывающие органические повреждения в нервной системе. Как считается, вещества первой группы не вызывают ви­димых деструктивных процессов в тканях нервной системы даже при тяже­лых отравлениях.

Вещества, обладающие прямым нейротоксическим действием, могут быть разделены по преимущественному действию на звенья электрогенеза. Исходя из последовательности процессов проведения нервного импульса в нейронных сетях, принципиально можно выделить два ведущих механизма: 1) нарушение процессов генерации и проведения нервного импульса по во­локну, и 2) нарушение синаптической передачи.

Мембрана нейрона обладает двумя важными свойствами, обеспечи­вающими злектрогенез: 1) способностью поддерживать градиент концентра­ции ионов между наружной и внутренней поверхностью мембраны, что фор­мирует потенциал покоя, и 2) способностью «взрывообразно» менять прони­цаемость для ионов - мембрана деполяризуется и в результате между близ­лежащими участками мембраны регистрируется разность потенциалов, кото­рая обозначается как «потенциал действия». Этот процесс идет последова­тельно вдоль огростка нейрона, что и формирует феномен «проведения нерв­ного импульса». Электрогенез (возбудимость) обеспечивается наличием спе­циальных структур (ионных каналов). Считается, что это белковый комплекс, образующий "отверстие" в липидно-белковой структуре мембраны нейрона. В структуру канала входят "ворота", которые регулируют проходимость ио­нов через отверстие канала. Открытие ионных каналов приводит к лавинооб­разному току ионов внутрь клетки и инверсии потенциала.

Для восстановления исходной концентрации ионов в нейроне вклю­чаются К-Ыа-насосы. Их работа требует гигантского расхода макроэргов. По­этому для эрегосбережения в процессе передачи нервного импульса приро­дой создан механизм "сатьтоторного" (скачкообразного) распространения импульса. Суть этого механизма сводится к тому, что нервные волокна большой длины покрыты миелиновой оболочкой, которая выступает в роли «электроизоляции» - не позволяет генерировать потенциал действия на по­крытых миелином участках. Через равные промежутки в миелиновой обо­лочке имеются промежутки - безмиелиновые электровозбудимые участки (перехваты Ранвье). В миелиновых волокнах генерация импульса идет не по всей длине волокна, а лишь в перехватах Ранвье. Такое «сальтоторное» проведение делает возможным распространение импульса на большое расстояние при минимизации затрат энергии.

Перечисленные нейрофизиологические механизмы могут выступать «мишенями» для действия нейротоксикантов с различным механизмом дей­ствия.

Таким образом, по классификация нейротоксикантов по меха­низму токсического действия может быть представлена следующим обра­зом:

1. Вещества прямого действия:

1.1. Вещества, вызывающие функциональные нарушения ЦНС:

1.1.1. Ингибиторы ионных каналов - вещества, нарушающие прони­цаемость Na-каналов электровозбудимой мембраны.

1.1.2. "Неэлектролиты" - вещества, нарушающие ионную проницае­мость за счет «стабилизации» липидного слоя мембран.

1.1.3. Синаптические яды - вещества, избирательно нарушающие механизмы синаптической передачи.

1.2. Вещества, вызывающие прямое органическое повреждение нервной ткани: демиелинезирующие агенты - вещества, избирательно по­вреждающие миелиновый слой нервных стволов, проводящих путей.

2. Вещества опосредованного действия — вещества, вызывающие острую гипоксия, что в первую очередь нарушает функциональную актив­ность ЦНС:

2.1. Вещества общеядовитого действия - вещества избирательно на­рушающие энергетический обмен.

2.2. Вещества кардио-вазотоксического действия («сосудистые яды») - вещества, вызывающие острую циркуляторную гипоксию.

Вещества опосредованного нейротоксического действия будут рас­смотрены в соответствующих разделах (см. «Общеядовитое действие»).

Ингибиторы ионных каналов — вещества, нарушающие регуляцию проницаемости каналов, а, следовательно, делающие невозможной чередова­ние фаз поляризации-деполяризации мембраны нейрона. К ингибиторам ионных каналов относятся, напрмер, одни из самых токсичных веществ: тет- родотоксин (яд рыбы Фугу) и батрахотоксин (яд колумбийской лягушки). Кстати, именно благодаря этим веществам и были, собственно, детально изу­чены механизмы работы самих ионных каналов. Так, тетродотоксин, являет­ся специфическим ингибитором Na-каналов. Считается, что тетродотоксин встраивается в наружное отверстие канала и делает лавинообразный ток Na внутрь клетки невозможным, и, следовательно, невозможной деполяризацию мембраны. Батрахотоксин наоборот «открывает» полностью обе створки во­рот Na-канала и не дает им закрыться. В результате происходит стойкая де­поляризация мембраны и проведение импульса становится невозможным.

Основной механизм «неэлектролитного» действия - мембранстабили- зирующий эффект. Обладая выраженной липофильностыо, "неэлектролиты" насыщают липидный слой мембраны нейрона и тем самым нарушают ион­ную проницаемость вплоть до полного прекращения электрогенеза. Это про­является в дозозависимом угнетении активности центральной нервной сис­темы. Когда данный процесс развивается в нейронах, регулирующих ви­тальные функции (дыхательный и сосудодвигательный центры), наступает центральное угнетение дыхания, что приводит к гипоксии, которая и может быть причиной смерти.

Группа «неэлектролитов» была обособлена Н.В. Лазаревым. В рабо­тах 30-х г.г. он объединил в нее все вещества, обладающие наркотической активностью. В те годы под «наркотическим действием» понимали дозозави­симое угнетение нервной системы, т.е действие, обусловливающее хирурги­ческий наркоз. Для веществ, водные растворы которых не проводят электри­ческий ток, в конце XIX в. Сванте Аррениусом было введено понятие не­электролиты. По аналогии можно сказать, что в токсикологии «неэлектроли­ты» - это вещества, которые нарушают проведение электрического импульса по нервному волокну.

По химическому строению вещества с "неэлектролитной" активно­стью делят на группу спиртов, хлорированных углеводородов и непредель­ных углеводородов. Изучение связи токсичности со структурой вещества по­зволило сформулировать правило Ричардсона, устанавливающее, что в гомо­логичных рядах сила наркотического действия возрастает с увеличением числа атомов углерода - от низших членов ряда к высшим. Так, например, "неэлектролитное" действие в ряду метанол - этанол - пропатнол возрастает.

Демиелинизирующие агенты - вещества, вызывающие деструкцию миелиновой оболочки нервных волокон. В результате действия этих веществ сатьтоторное проведение по волокну становится невозможным. К таким ве­ществам относятся, например, некоторые тяжелые металлы и их органиче­ские соединения.

Процесс демиелинизации достаточно растянут во времени. Даже острые тяжелые отравления такими агентами не сопровождаются быстрым развитием клинических расстройств.

Дата добавления: 2014-11-06; просмотров: 509; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!