ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЕЛИЧИНУ ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1) Прежде всего, нужно помнить о фармакокинетических факторах, свойственных каждому препарату. речь идет о своей скорости всасывания или абсорбции, биотрансформации, экскреции (препарата, лекарственного средства).

2) Вторая группа факторов - физиологические.

а) Возраст. Действительно, все хорошо знают о том, что с возрастом меняется чувствительность больного к лекарственным средствам.

б) Масса больного. Известно, что чем больше масса, тем выше доза. Поэтому ЛС дозируют в (мг/кг).

в) Пол. Выявляется разная чувствительность у мужчин и женщин к некоторым веществам, например, к никотину, алкоголю и т. п., что объясняется различием метаболизма, разницей удельного веса жировой прослойки и т. п

в) Состояние организма. Действие ЛС на организм после существенной физической нагрузки будет иным, чем без таковой.

д) Биологические ритмы (суточные, месячные, сезонные, годовые, а сейчас даже популяционные) оказывают самое серьезное влияние на действие ЛС в организме.

3) Патологические факторы ( например уровень гормональной активности ). Так при базедовой болезни легче переносят токсические дозы морфина, но повышается чувствительность миокарда к адреналину.. Действие ЛС существенно изменяется при гипо- и гипертермии, при инфекционных заболеваниях, при изменении функционального состояния ЦНС и т. д. ).

4) Генетические факторы. Известно, что отсутствие фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( Г-6-ФДГ ) при талассении, делает невозможным назначение антималярийных препаратов типа примахин.

5) Внушабельность больных или плацебо эффект. В этом плане антиангинальный эффект лекарств плацебо, например, достигает 40% и до 81% эффект-плацебо возникает от инъекционного пути введения препаратов. Вероятно поэтому использование витаминных препаратов, тонизирующих средств, транквилизаторов во многом обусловлены этим эффектом.

6) Доза лекарства. Действие ЛС в очень большой степени определяется их дозой. Дозой называют количество лекарственного вещества, предназначенное на один прием (обычно обозначается как разовая доза). От дозы лекарственного средства зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного.

Важно знать еще одну характеристику, - а именно понятие о широте терапевтического действия препарата. Под широтой терапевтического действия понимают расстояние, диапазон от минимально терапевтической до минимальнотоксической дозы. Естественно, что чем больше эта дистанция, тем более безопасен данный препарат.

Приближенно можно рассчитать дозу по следующей простой формуле:

1/20 дозы х количество лет ребенку.

Для количественной характеристики и оценки эффективности нового фармакологического средства применяют, как правило, два стандартных сравнения - либо с плацебо, либо с препаратом аналогичного типа действия, являющимся одним из наиболее эффективных в данной группе средств.

Плацебо (пустышка) - это индифферентное вещество в лекарственной форме, имитирующей определенное фармакологическое или лекарственное средство. Применение плацебо необходимо при наличии: а) эффекта предположительности, воздействия личности, ожидания и предвзятого отношения со стороны больного или исследователя; б) спонтанных изменений в течении болезни, симптомов, а также явлений, не связанных с лечением.

Препарат плацебо не должен по цвету и другим физическим свойствам (запах, вкус, форма) отличаться от активного препарата. Плацебо более эффективно, когда и врач, и больной мало информированы о нем.

ПРИМЕР. При ишемической болезни сердца (ИБС) если одной группе больных с ИБС назначаем активное лекарство, а другой - плацебо, то у 40% больных второй группы приступы стенокардии купируются.

Наиболее выраженный эффект плацебо (до 81%) наблюдают при иньекционном пути введения его. Микстуры и пилюли менее эффективны.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ (ФТ). Фармакотерапия - раздел фармакологии, изучающий терапию больного лекарственными препаратами.

Различают следующие виды фармакотерапии:

1) ЭТИОТРОПНАЯ - идеальный вид фармакотерапии. Этот вид ФТ направлен на устранение причины болезни.

2) ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ - направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство применяемых в настоящее время лекарств относится именно к группе препаратов патогенетической ФТ.

3) СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни.

4) ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ используется при дефиците естественных биогенных веществ. К средствам заместительной терапии относятся ферментные препараты (панкреатин, панзинорм и т. д. ), гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тиреоидин при микседеме), препараты витаминов (витамин Д, например, при рахите).

5) ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ проводится с целью предупреждения заболеваний. К профилактическим относятся некоторые противовирусные средства (например, при эпидемии гриппа - ремантадин), дезинфицирующие препараты и ряд других. Применение противотуберкулезных препаратов типа изонизида также можно считать профилактической ФТ. Хорошим примером проведения профилактической терапии является использование вакцин.

От фармакотерапии следует отличать ХИМИОТЕРАПИЮ. Если ФТ имеет дело с двумя участниками патологического процесса, а именно - лекарством и макроорганизмом, то при химиотерапии имеется уже 3 участника: лекарство, макроорганизм (больной) и возбудитель болезни.

Таким образом, под химиотерапией понимают применение лекарственных средств для воздействия на возбудителя заболевания (микроб, паразит, вирус), находящегося в макроорганизме.

Далее рассмотрим раздел, касающийся ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ АСПЕКТОВТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ, а именно ТОКСИКОЛОГИЮ ЛЕКАРСТВ. Токсикология лекарств - раздел фармакологии, который изучает токсические эффекты этих средств. Однако сейчас более правильно говорить о нежелательных реакциях организма человека на лекарства. Данный факт известен давно, накоплен богатый фактический материал, свидетельствующий о том, что нежелательные реакции разной степени могут возникать при приеме почти всех лекарственных препаратов.

Все нежелательные эффекты или реакции можно подразделить на 2 типа:

1) нежелательные реакции, связанные с

а) передозировкой лекарств

б) отравлениями;

2) токсические реакции, связанные с фармакологическими свойствами лекарств.

Передозировка возникает обычно при использовании высоких доз препаратов. Особенно часто передозировка возникает при приеме лекарственных средств, имеющих малую широту терапевтического действия. Например, проявлений токсичности трудно избежать при использовании антибиотиков аминогликозидов (стрептомицина, канамицина, неомицина. Для некоторых лекарств просто невозможно избежать токсических осложнений (противоопухолевые, цитотоксические препараты), которые повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают косный мозг при одновременном эффективном воздействии на рост опухолевых клеток.

Кроме того, передозировка может быть связана не только с использованием высоких доз, но и с явлением кумуляции (сердечные гликозиды).

Отравления могут быть случайные и преднамеренные. Преднамеренные отравления обычно происходят с суициидальной целью (с целью самоубийства)..

Несмотря на различие этиологических факторов, меры помощи на этапах врачебного пособия прнципиально схожи.

Эти принципы следующие:

1) БОРЬБА С НЕВСОСАВШИМСЯ ЯДОМ ИЗ ЖКТ. Чаще всего это требуется при пероральном отравлении ядом. Наиболее часто острые отравления вызваны приемом веществ внутрь. Обязательным и экстренным мероприятием в этом плане является промывание желудка через зонд даже спустя 10-12 часов после отравления. Если больной в сознании, промывание желудка осуществляется с помощью большого количества воды и последующего вызывания рвоты. Рвоту вызывают механическим путем.

В бессознательном состоянии промывание желудка больному осуществляют через зонд. Необходимо направить усилия на адсорбцию находящегося в желудке яда, для чего используют активированный уголь (по 1 столовой ложке внутрь, либо 20-30 таблеток одновременно, до и после промывания желудка). Желудок промывают несколько раз через 3-4 часа до полного очищения от вещества.

Рвота противопоказана в следующих случаях:

- при коматозных состояниях;- при отравлении коррозивными жидкостями;

- при отравлении керосином, бензином (возможность гидрокарбонатной пневмонии с некрозом ткани легкого и т. д. ).

Если пострадавший является маленьким ребенком, то для промывания лучше использовать солевые растворы в малых объемах (100-150 мл).

Из кишечника яд лучше всего удалять с помощью солевых слабительных. Поэтому по окончании промывания можно ввести в желудок 100-150 мл 30% раствора сульфата натрия, а еще лучше сульфата магния. Солевые слабительные являются самыми мощными, быстро действующими на протяжении всего кишечника. Действие их подчиняется законам осмоса, поэтому они в течение короткого периода времени прекращают действие яда.

Хорошо дать вяжущие (растворы танина, чай, черемуха), а также обволакивающие (молоко, белок яиц, растительное масло).

При накожном попадании яда необходимо тщательно промыть кожные покровы, лучше всего пробочной водой. При попадании токсических веществ через легкие следует прекратить их ингаляцию, удалив пострадавшего из отравленной атмосферы.

При подкожном введении токсического вещества всасывание его из места введения можно замедлить инъекциями раствора адреналина вокруг места введения вещества, а также охлаждением этой области (лед на кожу в месте инъекции).

2) Второй принцип помощи при остром отравлении заключается в ВОЗДЕЙСТВИИ НА ВСОСАВШИЙСЯ ЯД, УДАЛЕНИЕ ЕГО ИЗ ОРГАНИЗМА.

С целью скорейшего выведения токсического вещества из организма применяют прежде всего, форсированный диурез. Суть этого метода заключается в сочетании усиленной водной нагрузки с введением активных, мощных мочегонных средств. Наводнение организма осуществляем путем обильного питья больному или введения в/в различных растворов (кровезамещающие растворы, глюкоза и т. п. ). Из мочегонных наиболее часто используют ФУРОСЕМИД (лазикс) или МАННИТ. Методом форсированного диуреза мы как бы "промываем" ткани больного, освобождая их от токсического вещества. Этим способом удается лишь вывести только свободные вещества, не связанные с белками и липидами крови.

При острой сердечно-сосудистой недостаточности, выраженном нарушении функции почек и опасности развития отека мозга или легких форсированный диурез противопоказан.

Помимо форсированного диуреза используют гемодиализ и перитонеальный диализ, когда кровь (гемодиализ, или искусственная почка) проходит через полупроницаемую мембрану, освобождаясь от токсических веществ, или осуществляется "промывание" полости брюшины раствором электролитов.

МЕТОДЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ. Удачным методом детоксикации, получившим широкое распространение, является метод ГЕМОСОРБЦИИ (лимфосорбции). В данном случае токсические вещества, находящиеся в крови, адсорбируются на специальных сорбентах (гранулированный уголь с покрытием белками крови, аллоселезенка). Этот метод позволяет успешно проводить детоксикацию организма при отравлениях нейролептиками, транквилизаторами, ФОС и др. Методом гемосорбции выводятся вещества, плохо удаляющиеся гемодиализом и перитонеальным диализом.

Используют ЗАМЕЩЕНИЕ КРОВИ, когда сочетают кровопускание с переливанием донорской крови.

3) Третий принцип борьбы с острым отравлением заключается в ОБЕЗВРЕЖИВАНИИ ВСОСАВШЕГОСЯ ЯДА путем введения АНТАГОНИСТОВ и АНТИДОТОВ.

Антагонисты широко используют при острых отравлениях. Например, атропин при отравлениях антихолинэстеразными средствами, ФОС; налорфин - при отравлении морфином и т. д. Обычно фармакологические антагонисты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и вещества, вызвавшие отравление. В этом плане очень интересным выглядит создание СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ (моноклональных) в отношении веществ, которые особенно часто являются причиной острых отравлений (моноклональные антитела против сердечных гликозидов).

Для специфического лечения больных с отравлениями химическими веществами эффективна АНТИДОТНАЯ ТЕРАПИЯ. АНТИДОТАМИ называют средства, применяемые для специфического связывания яда, нейтрализующие, инактивирующие яды либо посредством химического или физического взаимодействия.

Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы (например, унитиол при отравлениях мышьяком, Д-пенициламин, десфераль при отравлениях препаратами железа и т. д. ).

4) Четвертый принцип состоит в проведении СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ. Особенно большое значение симптоматическая терапия приобретает при отравлениях веществами, которые не имеют специальных антидотов.

Симптоматической терапией поддерживают жизненно важные функции: КРОВООБРАЩЕНИЕ и ДЫХАНИЕ. Используют сердечные гликозиды, вазотоники, средства, улучшающие микроциркуляцию, оксигенотерапию, стимуляторы дыхания. Судороги устраняют инъекциями сибазона. При отеке мозга проводят дегидратационную терапию (фуросемид, маннит). применяют анальгетики, проводят коррекцию кислотно-щелочного состояния крови. При остановке дыхания переводят больного на искусственную вентиляцию легких с комплексом реанимационных мер.

Далее остановимся на ВТОРОМ ТИПЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ, то есть нежелательных реакциях, связанных с фармакологическими свойствами лекарств. Побочные эффекты лекарств проявляются у 10-20% амбулаторных больных, а 0, 5-5% больных нуждаются в госпитализации для коррекции нарушений от ЛС. Эти нежелательные, с точки зрения патогенеза, реакции могут быть: а) ПРЯМЫМИ и б) связанные с ИЗМЕНЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ организма больного.

Разберем ПРЯМЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. Они называются прямыми потому, что лекарства прямо, непосредственно токсически действуют на функциональную систему. Например, антибиотики аминогликозидного ряда (стрептомицин, канамицин, гентамицин) проявляют НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ, оказывая токсическое влияние на орган слуха (ототоксичность) и вестибулярный аппарат. К тому же данный класс антибиотиков оказывает токсичность в отношении поведенческих реакций, проявляющихся вялостью, аппатией, заторможенностью, сонливостью.

Лекарства могут оказывать ПРЯМЫЕ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. Например, фторотан (средство для наркоза) при повторных применениях в короткие сроки может оказывать выраженный токсический эффект вплоть до острой желтой дистрофии печени.

Прямые токсические эффекты могут реализоваться НЕФРОТОКСИЧНОСТЬЮ. Таким эффектом обладают мициновые антибиотики-аминогликозиды

Следующий прямой токсический эффект - УЛЬЦЕРОГЕННЫЙ (язвообразующий). Например, назначение салицилатов, глюкокортикоидов, антигипертензивного средства резерпина - ведет к изъязвлению слизистой оболочки желудка, что необходимо учитывать при назначении указанных классов средств, особенно больным, уже страдающим язвенной болезнью.

Прямые токсические эффекты могут выражаться в ЭМБРИОТОКСИЧНОСТИ. Напомню, что эмбриотоксическим называют неблагоприятное действие лекарств, не связанное с нарушением органогенеза, возникающее до 12 недель беременности. А токсическое действие лекарств в более поздний период беременности называют ФЕТОТОКСИЧЕСКИМ. Необходимо помнить о данном эффекте при назначении лекарственных средств беременным женщинам, проводя им фармакотерапию только по строгим показаниям.

Примеры: 1) назначение беременным стрептомицина может привести к глухоте у плода (поражение VIII пары черепно-мозговых нервов); 2) тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода; 3) у матери, страдающей морфинизмом, новорожденный также может страдать физической зависимостью к морфину.

Лекарственные средства могут обладать ТЕРАТОГЕННОСТЬЮ, то есть таким повреждающим влиянием на дифференцировку тканей и клеток, которое приводит к рождению детей с разными аномалиями. Например, использование в качестве успокаивающего и снотворного средства ТАЛИДОМИДА, обладающего выраженным тератогенным эффектом, привело к рождению в странах Западной Европы нескольких тысяч детей с различными уродствами (фокомелия - ластоподобные конечности; амелия - отстутствие конечностей; гемангионы лица, аномалии ЖКТ).

Для изучения тератогенного действия веществ исследуют влияние препаратов на животных, хотя прямой корреляции о влиянии лекарственных веществ на животных и человека нет. Например, у того же талидомида тератогенность в эксперименте на мышах была выявлена в дозе 250-500 мг/кг массы, а у человека она оказалась равной 1-2 мг/кг.

Наиболее опасным в отношении тератогенного действия считается первый триместр (особенно период 3-8 недель беременности), то есть период органогенеза. В эти сроки особенно легко вызвать тяжелую аномалию развития эмбриона.

При создании новых лекарственных средств следует иметь также в виду возможность таких серьезных отрицательных эффектов, как ХИМИЧЕСКУЮ МУТАГЕННОСТЬ и КАНЦЕРОГЕННОСТЬ. МУТАГЕННОСТЬ - это способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки, но особенно ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства. КАНЦЕРОГЕННОСТЬ - это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Эстрагены способствуют развитию рака молочной железы у женщин в детородном возрасте.

Мутагенный и тератогенный эффекты могут проявиться спустя месяцы и даже годы, что затрудняет выявление их истинной активности. Тератогенность присуща антинеопластическим средствам, кортикостероидам, андрогенам, алкоголю. Канцерогенным действием обладают циклофосфамид, некоторые гормональные средства.

Нежелательные реакции при использовании лекарственных средств могут выражаться развитием ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ или если более глобально - НАРКОМАНИЕЙ. Существует несколько основных признаков наркомании.

1) Это наличие ПСИХИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ, то есть такого состояния, когда у больного развивается неодолимое психическое влечение к повторному введению лекарственного вещества, например, наркотика.

2) ФИЗИЧЕСКАЯ ЗАВИСИМОСТЬ - этим термином обозначают наличие у больного сильнейшего физического недомогания без повторной инъекции лекарственного вещества, в частности наркотика. При резком прекращении введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, развивается явление ЛИШЕНИЯ или АБСТИНЕНЦИИ. Появляются страх, тревога, тоска, бессоница. Возможно двигательное беспокойство, возникает агрессивность. Нарушаются многие физиологические функции. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода.

3) Развитие ТОЛЕРАНТНОСТИ, то есть привыкания. Другими видами нежелательных эффектов, обусловленных свойствами самих лекарств, являются нарушения, связанные со сдвигами в иммунобиологической системе больного при приеме высокоактивных лекарственных средств. Например, использование антибиотиков широкого спектра действия может проявиться изменением нормальной бактериальной флоры организма (кишечника), реализуемое развитием суперинфекции, дисбактериозом, кандидозом. Чаще всего в указанные процессы вовлекаются легкие и кишечник.

Кортикостероидотерапия и иммуносупрессивная терапия ослабляют иммунитет, в результате чего повышается риск развития инфекционных заболеваний, прежде всего, оппортунистической природы (пневмоцистоз, цитомегаловирус и т. п. ).

Далее остановимся на токсических реакциях лекарственных веществ, связанных с ИЗМЕНЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ организма больного.

Эта подгруппа реакций бывает 2-х видов:

1) АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ;

2) ИДИОСИНКРАЗИЯ. Следует сказать, что отрицательные влияния, связанные с аллергическими реакциями, встречаются очень часто в медицинской практике. Их частота все время увеличивается. Возникают они независимо от дозы вводимого лекарственного средства, а в их формировании участвуют иммунные механизмы. Аллергические реакции могут быть 2-х видов: ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА, ГНТ - связанноя с образованием антител классов IgE и IgG4) и ЗАМЕДЛЕННОГО (накопление сенсибилизированных T-лимфоцитов и макрофагов) типов.

Клиническая картина очень многообразна: крапивница, кожные сыпи, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, лихорадка, гепатит и т. д. Но главное - возможность развития анафилактического шока. Если для развития аллергических реакций требуется как минимум двухкратный контакт больного с лекарственным веществом, то развитие ИДИОСИНКРАЗИИ - непереносимости лекарственных веществ при первичном контакте с ксенобиотиком, всегда связано с каким-либо ГЕНЕТИЧЕСКИМ ДЕФЕКТОМ, как правило выражающимся отсутствием или крайне низкой активностью фермента. Например, использование противомалярийного препарата примахина у лиц с генетической энзимопатией (недостаточность акт. г-6-ФДГ) вызывает образование хинона, который обладает гемолитическим действием. При наличии данной ферментопатии опасно назначение ЛС, являющихся окислителями, так как это может приводить к гемолизу эритроцитов, к лекарственной гемолитической анемии (аспирин, левомицетин, хинидин, примахин, фурадонин).

Дата добавления: 2014-02-26; просмотров: 444; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!