Рецепторы для сигнальных молекул

Клетки одноклеточных и многоклеточных организмов, получающие информацию из окружающей среды в виде химических сигналов или света, обладают способностью отвечать на них изменением своего поведения или перестройкой внутриклеточного метаболизма. По отношению к химическому соединению – лиганду рецептор проявляет избирательность и специфичность. Связывание рецептора с лигандом обратимо, после удаления лиганда физиологический эффект исчезает. Работа рецепторных систем однотипна и включает несколько стадий:

1) специфическое узнавание и связывание рецептором лигандов, основанное на комплементарности конформации определенного участка молекулы лиганда "активному центру" рецептора;

2) передача внутрь клетки информации, опосредованная сопряжением узнавания и связывания сигнальной молекулы и ее действием;

3) клеточный ответ.

Воспринимать, обрабатывать и реагировать на информацию из окружающей среды способны даже одноклеточные организмы. Для бактерий химическим сигналом, вызывающим их направленное движение к источнику раздражения – хемотаксис, могут служить, например, питательные вещества. Хемотаксис происходит благодаря наличию специфических рецепторов на поверхности и внутри бактериальной мембраны. После связывания с лигандом (например, мальтозой, рибозой или галактозой) рецептор претерпевает конформационное превращение, которое регулирует действие жгутиков ферментативным или электрическим способом. Ответная реакция клетки выражается во вращении жгутиков и перемещении бактерии по направлению к стимулирующему агенту (или от него, если хемотаксис отрицательный).

У животных организмов в качестве сигнальных молекул выступают различные митогенные агенты, нейромедиаторы и гормоны. В клетке происходит преобразование внешних сигналов, заключающих в себе информацию в виде определенной химической структуры, во внутриклеточные. Иначе говоря, рецепторы переводят адресованные клетке химические сигналы на "язык" клетки, приводя в действие внутриклеточные пути передачи информации. К числу первичных сигналов относится и свет, рецептором для которого служит пигмент фоторецепторных клеток родопсин.

Рецепторы состоят из узнающих участков, принимающих сигналы, и из эффекторов, трансформирующих этот сигнал в определенный биологический ответ. Эффектор может быть ионным каналом, транспортной системой или ферментом. С их участием событие, происходящее вне клетки, инициирует специфические внутриклеточные процессы: передачу нервного импульса, секрецию, сокращение, рост, изменение интенсивности метаболизма и т.д. Чаще всего в ответ на сигнал клетка запускает молекулярный каскадный механизм ферментативных реакций, который для большинства клеток одинаков и, как правило, не зависит от типа сигнальной молекулы. Специфичность клеточного ответа во многом определяется типом экспрессируемого рецептора.

В зависимости от способности химического вещества вызывать опосредованный рецептором клеточный ответ, их можно подразделить на агонисты и антагонисты. К агонистам относят соединения, способные вызвать тот или иной эффект. Агонисты обладают сродством к рецептору и, специфически связываясь с ним, генерируют сигнал, который передается далее в клетку. К типичным агонистам можно отнести адреналин, норадреналин, ацетилхолин и др. Антагонисты ингибируют действие агонистов. Конкурентные антагонисты, как и агонисты, обладают сродством к рецептору, но, связываясь с ним, переводят его в неактивное состояние и подавляют физиологический эффект. Неконкурентные антагонисты связываются с каким-либо другим участком на молекуле рецептора, вызывая его конформационное превращение и нарушение функции рецепторов. Антагонистами являются, например, атропин, α-тубокурарин, α-нейротоксины яда некоторых змей и др.

В настоящее время рассматривается несколько возможных механизмов преобразования рецепторами внешних сигналов:

1) при связывании агониста открывается ионный канал, образованный самим рецептором (рецепторы как ионные каналы);

2) связывание лиганда активирует каталитический центр рецептора, ассоциированного с ферментативной активностью (рецепторы, являющиеся тирозиновыми протеинкиназами, рецепторы с гуанилатциклазной активностью, рецепторы, активируемые цитозольными тирозинкиназами);

3) внешние сигналы преобразуются во внутриклеточные при участии особых мембраносвязанных белков, называемых G-белками (рецепторы, сопряженные с G-белками).

Часто в процессы передачи сигнала включаются вторичные посредники. Посредники названы вторичными (вторичные мессенджеры) или внутриклеточными поскольку первичными, внеклеточными посредниками считаются сами сигнальные молекулы, которые, связываясь с мембранными рецепторами, индуцируют их образование. Вторичные мессенджеры – это небольшие молекулы, они быстро и в больших количествах образуются в клетке, обычно действуют в течение очень короткого промежутка времени и затем инактивируются. Далее информация, полученная мембраной, передается вторичными посредниками к другим клеточным компартментам, обеспечивая тот или иной биологический ответ.

Примером рецепторов первого типа является регулируемый нейромедиатором никотиновый ацетилхолиновый рецептор. Ацетилхолиновый рецептор находится главным образом в постсинаптических мембранах нервно-мышечных соединений скелетных мышц. Конечный физиологический эффект действия ацетилхолина, освобождающегося при электрическом возбуждении нейрона в синаптическую щель, заключается в открывании в постсинаптической мембране каналов для ионов и изменении трансмембранного потенциала. В итоге происходит передача возбуждения от нервного волокна к мышце. Аналогичным путем в нервной системе обеспечивается функционирование глицинового рецептора и рецептора γ-аминомасляной кислоты.

Существует несколько моделей, объясняющих механизм сопряжения связывания медиатора и открытия ионного канала. Все они исходят из того, что эффект достигается благодаря конформационному изменению рецепторного белка. Для ацетилхолина более вероятной считается модель, согласно которой рецептор и ионофор относятся к одной и той же макромолекуле и ионофор открывается при взаимодействии медиатора с рецептором (рис.18).

Рис.18. Модель функционирования рецептора-канала

Ацетилхолиновый рецептор представляет собой белковый комплекс, состоящий из пяти полипептидных цепей четырех разных типов со стехиометрией α_2,β,γ,δ. Все субъединицы белка гликозилированы. Связывающие центры для ацетилхолина, других агонистов и антагонистов располагаются на обеих α-субъединицах (рис.19). Рецептор имеет канал, выступающий с обеих сторон из мембраны. На наружной поверхности канал воронкообразно расширяется, образуя ворота. С цитоплазматической стороны белки канала взаимодействуют с элементами цитоскелета. Открытие канала происходит в результате конформационного изменения рецепторного белка при связывании двух молекул ацетилхолина.

Каналообразующие рецепторы участвуют главным образом в быстрой синаптической передаче сигналов между электрически возбудимыми клетками. Значительно чаще между связыванием регуляторных молекул и окончательной реакцией клетки происходит ряд процессов, в результате которых изменяется активность определенных клеточных белков. Как правило, последним этапом сигнальной трансдукции, определяющим характер клеточного ответа на поступивший сигнал, является фосфорилирование эффекторных белков.

Биологическая роль фосфорилирования заключается, во-первых, в изменении конформации белков и активировании ферментов, во-вторых, в вовлечении в процесс новых белков, взаимодействующих с уже активированными элементами сигнального пути. К числу ферментов, играющих важную роль на этом этапе передачи сигнала, относятся протеинкиназы, фосфорилирующие белки, и протеинфосфатазы, дефосфорилирующие их. Удаление фосфата обычно осуществляется после активации сигнального пути. Степень фосфорилирования белка зависит от сбалансированности активности соответствующих протеинкиназ и протеинфосфатаз. Причем в процессе передачи сигнала фосфорилирование и дефосфорилирование белков может происходить неоднократно.

Рис.19. Схема строения никотинового ацетилхолинового рецептора

Различают серин-треониновые и тирозиновые протеинкиназы и фосфатазы. Принадлежность ферментов к тому или другому классу определяется видом субстрата (серин или треонин в первом случае или тирозин – во втором), использующегося для образования фосфатных связей или, наоборот, для удаления фосфата.

У клеток млекопитающих обнаружено пять основных путей передачи сигнала, в которые вовлечены протеинкиназы (табл.9). Среди них встречаются рецепторы, которые сами являются протеинкиназами (для инсулина и многих факторов роста). Однако большая часть внутриклеточных протеинкиназ регулируется рецепторами не прямо, а при участии вторичных мессенджеров. Связывание агониста с мембранным рецептором изменяет внутриклеточный уровень вторичного мессенджера, что, в свою очередь, отражается на активности протеинкиназ. Некоторые протеинкиназы непосредственно модулируются вторичными мессенджерами – циклическим аденозинмонофосфатом и циклическим гуанозинмонофосфатом (соответственно цАМФ и цГМФ). Другие протеинкиназы активируются ионами Са²⁺, диацилглицерином, определенными мембранными фосфолипидами или продуктами их расщепления. Наконец, кальмодулинзависимые протеинкиназы регулируются комплексом, состоящим из Са²⁺ и белка кальмодулина.

Таблица 9

Дата добавления: 2014-10-02; просмотров: 371; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!