Обоснование антидотной терапии

Холинолитики как антидоты ФОС. Ингибирование ацетилхолинэсте­разы, развивающееся при отравлении ФОС, приводит к накоплению ацетил- холина в холинэргических синапсах («интоксикация эндогенным ацетилхо- лином»). Такое действие ФОС может быть описано как непрямое холиноми­метическое действие. Поэтому при интоксикации ФОС с целью лечения должны использоваться холинолитики. Холинолитики (антихолинэргические средства) являются физиологическими антагонистами ФОС в действии на холинэргические синапсы. Они связываются с постсинаптическими рецепто­рами, защищая их от гиперактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синаптической щели.

Как известно, вещества имеют неодинаковую способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поэтому все холинолитики под­разделяются на «центральные», проникающие через ГЭБ: амизил, тропацин и др., и периферические, непроникающие через ГЭБ. Неодинаково и сродство холинолитиков к рецепторам разных типов. По этому показателю антихоли­нэргические препараты, как известно, разделяют на М-холинолитики (атро­пин, скополамин, метацин и др.) и Н-холинолитики (пентамин, бензогексо- ний, мекамиламин и др.).

Принципы антидотной терапии холинолитиками отравлений ФОС:

1. Использование многокомпанентных рецептур. Холинолитики раз­личных групп не является полными антагонистами ФОС, так как, блокируя лишь определенный тип рецепторов, устраняют эффекты, инициируемые возбуждением только рецепторов этого типа. Поэтому должны использовать­ся многокомпанентные рецептуры, состоящие из холинолитиков различных групп (центральных и периферических. М- и Н-холинолитиков).

2. Использование доз, превышающих максимально разрешенные. При тяжелом отравлении в условиях гипоксии чувствительность к холинолитикам резко снижается. Для получения антидотного эффекта препараты следует вводить в дозах, во много раз превосходящих фармакопейные. Атропин вво­дят до появления признаков переатропинизации: сухость и гиперемия кож­ных покровов, прекращение саливации, расширение зрачка, тахикрадия.

3. Частое повторное введение холинолитиков. Продолжительность дей­ствия холинолитиков в организме на фоне тяжелой интоксикации ФОС резко сокращается и составляет не более 1-3 часов. Это делает необходимым по­вторное назначение холинолитиков при отравлениях.

Антидоты само- и взаимопомощи, представляют собой комплексные рецептуры, состоящие из центральных и периферических холинолитиков. Эти препараты должны быть использованы максимально быстро с момента отравления (поражения, поэтому они в угрожаемый период выдаются насе­лению или санитарным дружинникам. Антидоты первой помощи изготавли­ваются в виде шприца-тюбика, объемом 1.0 мл. Постарадаший вводит содер­жимое себе самостоятельно в большие мышечные массивы (бедро, плечо, ягодица) при появлении первых признаков отравления ФОС.

Врачебным антидотом (препаратом, который может применять только врач) в течение длительного времени является атропин. Будучи М- ^х°линолитиком преимущественно периферического действия, атропин уст­раняет такие проявления интоксикации как бронхоспазм, бронхорея, бради-

кардия, рвота, диарея, гиперсаливация и проч. Однако атропин обладает сла­бой противосудорожной активностью.

Доза атропина определяется по клиническим показаниям. Уже при лег­кой интоксикации вещество вводят внутримышечно в дозе 2 мг (т.е. доза превышает максимально разрешенную фармакопейную дозу в 1 мг). При от­равлении средней степени тяжести внутримышечно вводят 4 мг атропина, а затем каждые 10 минут по 2 мг вещества до полного прекращения симптома­тики и появления признаков легкой переатропинизации. Тяжело пораженно­му ФОС вводят внутривенно (или внутримышечно) 4 - 6 мг атропина, а затем через каждые 5-10 минут по 2 мг. В течение первых суток может потребо­ваться до 100 мг и более атропина.

Введение атропина лицам без поражения ФОС вызывает тяжелые от­равления. Поэтому использовать атропин может только врач - атропин отно­сится к так называемым «врачебным антидогам». Для максимально быстрого оказания помощи пораженным должны использоваться антидоты первой по­мощи: рецептуры, достаточно эффективные, но и относительно безопасные при неадекватном ошибочном использовании. К таким препаратам относятся афин, будаксим, тарен. Тарен - комплексный препарат на основе холиноли- тиков и обратимого ингибитора холинэстеразы. Тарен расположен в аптечке индивидуальной АИ-2.

Реактиваторы холинэстеразы - фармакологические вещества, восста- новливающие каталитическую активность холинэстеразы, ингибированную ФОС. Реактиваторы холинэстеразы являются биохимическими антогониста- ми ФОС. К числу наиболее известных реактиваторов холинэстеразы относят­ся карбоксим, пралидоксим, дипирокисм, токсогонин.

Биохимический механизм процесса реактивации холинэстеразы (Е) схематично представлен на рисунке 10.

Рисунок 10. Дефосфорилирование хлинэстеразы с помощью оксима (по С.А. Куценко, 2004)

В результате нуклеофильной атаки оксимной группы на фосфорилиро- ванный энзим разрывается ковалентная связь между атомом фосфора ФОС с кислородом серина активного центра холинэстеразы и образуется новое со­единение - фосфорилированный оксим и свободный энзим.

Помимо свойства дефосфорилировать холинэстеразу и восстанавливать ее активность, реактиваторы обладают другими механизмами: ) способны оказывать десенсибилизирующее действие на холинорецепторы и восстанав­ливать их функцию; 2) реактиваторы способны нейтрализизовать ФОС, цир­кулирующий в крови.

Под влиянием реактиваторов холинэстеразы ускоряется восстановле­ние сознания у пораженных, ослабляется выраженность бронхоспазма, спаз­ма кишечника, ослабляются или прекращаются фибриллярные мышечные подергивания, предупреждается развитие мышечной слабости и восстанав­ливается деятельность дыхательной мускулатуры, что в свою очередь приво­дит к ослаблению гипоксии.

При лечении острых отравлений ФОС реактиваторы холинэстеразы применяются в сочетании с холинолитическими веществами.

Симптоматические и патогенетические средства. Необходимость применения средств симптоматической и патогенетической терапии опреде­ляется, прежде всего, тем, что среди противоядий не существует "абсолютно­го" антагониста ФОС. Кроме того лечебные антидоты оказываются эффек­тивными лишь при своевременном раннем введении. Основными средствами патогенетической терапии являются бензодиазепины, поскольку эти препара­ты обладают высокой противосудорожной активностью.

Профилактические антидоты ФОС - средства, способные защитить структуру-мишень (холинэстеразу) и тем самым ослабить проявления инток­сикации.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы. В 1946 году Костер показал, что предварительное введение обратимого ингибитора физостигмина (алка­лоид растительного происхождения) существенно повышает устойчивость экспериментальных животных к ФОС, что связано со способностью алкалои­да защищать активный центр холинэстеразы от действия яда. Этим было по­ложено начало изучения еще одной группы биохимических антагонистов ФОС - обратимых ингибиторов холинэстеразы. Эти вещества, как правило, являются производными карбаминовой кислоты (NHjCOOH) и потому не­редко называются карбаматами. Структурно эти вещества напоминают есте­ственный субстрат энзима - ацетилхолин. За счет этого осуществляется от­носительно прочная фиксация веществ на активном центре фермента, что и лежит в основе его ингибирования. Поскольку комплекс фермент-ингибитор достаточно быстро спонтанно разрушается (как правило, в течение 6 часов) карбаматы называются конкурентными, обратимыми ингибиторами холинэ­стеразы. Обратимость в действии карбаматов на фермент отличает их от ФОС.

В настоящее время установлено, что профилактическое введение обра­тимых ингибиторов, как проникающих (физостигмин, галантамин, амино- стигмин), так и непроникающих (пиридостигмин) через гемато­энцефалический барьер, обеспечивает защиту от высокотоксичных ФОС.

Наибольшей активностью обладают проникающие через ГЭБ вещества: фи- зостигмин, галантамин, аминостигмин и др.

Профилактический эффект при воздействии ФОС наблюдается при за­благовременном введении обратимых ингибиторов. Человек безсимптомно переносит карбамилирование 20-30% ацетилхолинэстеразы. В этих условиях ФОС, попавшее в организм не фиксируется и быстро разрушается в организ­ме, а карбамат покидает активный центр холинэстеразы, активность которой восстанавливается.

Основу так называемых «профилактических антидотов ФОС» состав­ляют обратимые ингибиторы холинэстеразы. В состав отечественных профи­лактических антидотов входит аминостигмин, вещество, проникающее через ГЭБ, и, следовательно, защищающее не только периферические, но и цен­тральные холинэргические синапсы. Для купирования некоторых неблаго­приятных эффектов, связанных с угнетение холинэстеразы обратимым инги­битором, а также для дополнительной защиты холинорецепторов от действия ФОС в состав профилактических антидотов вводят холинолитики. Таким об­разом, профилактический антидот ФОС - это рецептура, состоящая из обра­тимого ингибитора холинэстеразы и центрального холинолитика. Этот пре­парат применяется в угрожаемый период не менее, чем за 3-40 мин до воз­можного поражения ФОС. Продолжительность защитного действия - 6-8 ча­сов.

На снабжении в медицинской службе ГО находится профилактический антидот ФОС тарен. Он размещается в индивидуальном комплекте меди­цинских средств защиты - в аптечке индивидуальной.

Дата добавления: 2014-11-06; просмотров: 732; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!