Классификация цитотоксикантов

Общие механизмы цитотоксичности

Наиболее характерным свойством в действии цитотоксикантов на ор­ганизм является сочетание местного повреждающего действия и общего ре- зорбтивного действия вещества. Местное действие реализуется в виде вос­палительно-некротического поражения тех покровных тканей, на которые попато (было апплицировано) вещество. Если вещество попало на кожу - то это дерматит, на слизистую желудочно-кишечного тракта - воспалительное поражение слизистой, на слизистую дыхательных путей - соответственно ла- ринго-трахео-бронхит различной степени тяжести. На этом основании исто­рически первым названием данной группы было название «вещества кожно- нарывного действия». Сейчас это название сохранилось только за боевыми отравляющими веществами, обладающими цитотоксическим действием: ип- риты и люизит.

Резорбтивное действие на структуры-мишени для разных групп ве­ществ - разное (специфичное). Картина резорбтивного действия зависит от механизма действия конкретных групп токсикантов. В зависимости от струк- тур-мишеней и, следовательно, по механизмам токсического действия цито- токсиканты могут быть разделены на несколько основных групп (табл. 23).

Классификация веществ цитотоксического действия:

1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деление

1.1. Ингибиторы, образующие адцукты нуклеиновых кислот - веще­ства, вызывающие повреждение ДНК и митотическую гибель клеток: серни­стый, азотистый иприт.

1.2. Ингибиторы синтеза белка, не образующие адцукты нуклеино­вых кислот - вещества, НЕ взаимодействующие с нуклеиновыми кислотами, ^а взаимодействующие с рибосомами клеток, что вызывает полное прекраще­ние синтеза белка: рицин

2. Тиоловые яды - вещества, действующие на белковые молекулы, и вызывающие прямую деструкцию клеточных мембран: мышьяк, люизит.

3. Токсичные модификаторы пластического обмена - вещества, дей­ствующие на ферменты, участвующие в пластическом обмене: диоксины, бифенилы

Механизмы, посредством которых цитотоксиканты способны воздей­ствовать на пластический обмен и клеточное деление, многообразны (Куцен­ко С.А., 2004) . Условно вещества, действующие на нуклеиновые кислоты и нарушающие процессы клеточной репарации и деления, можно подразделить на две группы. Представители первой группы взаимодействуют с нуклеино­выми кислотами ядра клетки, повреждая ее генетический код и нарушая ме­ханизмы репликации. Поражение такими веществами сопровождается по­вреждением процесса деления и пролиферации клеточных элементов. Такие вещества образуют прочные ковалентные связи с азотистыми основаниями нуклеиновых кислот. При последующем изучении нуклеиновых кислот, вы­деляемых из поврежденных клеток, в пробах выявляются комплексы «моле­кула токсиканта - пуриновое (пиримидиновое) основание». Такие комплексы получили название аддуктов. Среди изучаемых в экстремальной токсиколо­ги веществ к данной группе относятся, прежде всего, сернистый и азоти­стый иприты. При взаимодействии с нуклеиновыми кислотами ипритов обра­зуются аддукты, содержащие фрагмент молекулы иприта, представляющий собой алкильную группу. По этой причине вещества называют также алкили- рующими агентами.

Соединения другой группы - вещества, не образущие аддукты нуклеи­новых кислот - действуют на другие макромолекулы, участвующие в синтезе белка. Основным видом нарушения является угнетение синтеза белка. Наи­более чувствительными к этим ядам являются органы с высокой интенсивно­стью пластического обмена. К числу веществ рассматриваемой группы отно­сится. например, рицин - токсин растительного происхождения, содержа­щийся в клещевине.

К тиоловым ядам относятся вещества, в основе механизма токсическо­го действия которых лежит способность связываться с сульфгидрильными группами, входящими в структуру различных белков. Образование комплек­са «токсикант - SH-группа биомолекул» сопровождается их повреждением, нарушением функции (утрата ферментативной активности), что и иницииру­ет развитие токсического процесса. К числу ферментов, содержащих сульф- гидрильные группы относятся различные по своей роли ферменты: гидрола­зы (амилаза, липаза, холинэстераза, уреаза и др.), оксидоредуктазы (алко- гольдегидрогеназа, аминоксидазы, дегидрогеназы и др.), фосфатазы (креа- тинфосфокиназа, гексокиназа и др.) и проч. Рибосомальные макромолекулы содержат сульфгидрильные группы, инактивация которых приводит к пре­кращению белкового синтеза, белкового синтеза.

К тиоловым ядам относится боевое отравляющее вещество люизит. К числу тиоловых ядов относятся, например, металлы: мышьяк, ртуть, цинк и их многочисленные соединения. Различия в функциональной активности блокируемых энзимов обусловливает специфичность проявлений интоксика­ции для каждого вещества, относящегося к группе тиоловых ядов. Возможно повышение сосудистой проницаемости, нефротоксическое действие, пораже­ние печени, угнетение кроветворения и проч.

Токсическое действие модификаторов пластического обмена связы­вают с их высокой способностью повышать активность (индуцировать) фер­менты гладкого эндоплазматического ретикулума (ферментов микросомаль- ного окисления) клеток печени, почек, кожи и других органов. Эта фермента­тивная система оксигеназ смешанных функций - основная система метабо­лизма чужеродных соединений и некоторых эндогенных веществ. Диоксин является самым сильным из известных индукторов оксигеназ.

В соответствие с существующими представлениями (Куценко С.А., 2004) механизм действия диоксина состоит во взаимодействии вещества с Читозольными белками-регуляторами активности генов, отвечающих за син- ^{1 е}'' ^микросоматьных ферментов. В цитоплазме образуются комплексы «ди­оксин - белок-регулятор», которые мигрирует в ядро клетки, где, взаимодей- ^с,в>я с ДНК, вызывают активацию гена и, тем самым, активирует синтез эн­зимов микросомального окисления. Поскольку диоксин и диоксиноподобные вещества длительное время сохраняются в организме, наблюдается стойкая индукция микросомальных энзимов. При этом существенно изменяется ха­рактер метаболизма (биопревращения) разнообразных чужеродных веществ, поступающих в организм - их метаболизм извращается, что приводит к обра­зованию промежуточных продуктов с очень большой токсичностью. Напо­минаю, дети, что такой процесс называется токсификация или «летальный синтез». Но и это полбеды. В результате индукции микросомальных фермен­тов извращается метаболизм целого ряда собственных (эндогенных) биоло­гически активных веществ. Например, модифицируется метаболизм стерои­дов, к числу которых относятся многие гормоны, витамины, коферменты и проч.

Дата добавления: 2014-11-06; просмотров: 491; Нарушение авторских прав

Мы поможем в написании ваших работ!